[发明专利]一种藜芦酸四价铂及其制备方法和应用

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种藜芦酸四价铂及其制备方法和应用，其结构式如下所示：其制备步骤包括：(1)羟基铂的合成；(2)藜芦酸四价铂的合成；(3)藜芦酸四价铂的纯化。本发明提供的藜芦酸四价铂，属于四价铂前药，是一种新型高效抗肿瘤活性化合物，具有广谱的抗癌作用，对人体正常细胞杀伤作用小，高效低毒，具有较高药用价值，且制备方法简单，成本低廉，易于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种藜芦酸四价铂及其制备方法和应用。

背景技术

自从二价铂类抗癌药物顺铂批准进入临床应用，已经广泛用于多种癌症治疗，目前还是癌症治疗的一线药物。顺铂主要作用于DNA的鸟嘌呤N7位，通过与DNA交联形成成Pt-DNA加合物，影响DNA的复制和转录，最终诱导细胞凋亡。目前在临床使用过程中，铂类药物引起的毒副作用及肿瘤耐药性是限制铂类药物发展的关键问题。

顺铂耐药的分子机制大体上分为四类：(1)靶点前耐药，与顺铂到达DNA之前的代谢程度相关，包括细胞内铂含量降低和胞内解毒，如谷胱甘肽等含硫蛋白增加；(2)靶点耐药，与顺铂DNA损伤的识别和修复相关；(3)靶点后耐药，与顺铂DNA损伤后效应相关；(4)非靶点耐药，与顺铂DNA靶点作用无直接关联。其中，靶点前耐药是引起顺铂类药物发生耐药的极其重要的原因：由于GSH等含硫蛋白对铂药的去活化作用，进入细胞浆中的二价顺铂分子中只有不到1％能进入细胞核并与细胞核中的DNA作用。

四价铂配合物通过前药的方式发挥作用，同二价铂配合物相比，四价铂配合物呈八面体构型，具有取代惰性，使其具有良好的稳定性，减少与体内亲核物质的反应，能够相对完整的到达癌细胞，发挥抗癌作用。此外，四价铂配合物易于进行化学修饰，可在其轴向位置引入生物活性基团，协同增效，提高其抗癌活性。因此，四价铂前药是改善顺铂缺陷的一个理想选择。

藜芦酸(Veratric acid)是从蔬菜和水果中得到的一种简单的苯甲酸，具有抗氧化、保护心血管和抗炎活性。研究表明藜芦酸能够抑制COX-2表达。COX-2是催化花生四烯酸生成各种前列腺素(prostaglandins，PGs)的关键酶，在多种肿瘤中表达并参与肿瘤耐药性的发生，降低化疗疗效。COX-2抑制剂与化疗药物联合应用后可通过降低多种肿瘤耐药蛋白的表达减少耐药性的产生，进而增强化疗药物对肿瘤的敏感性，增强化疗药物的疗效。

发明内容

本发明的目的在于提供一种对人体正常细胞杀伤作用小，高效低毒，对肿瘤细胞都有显著的抑制作用的藜芦酸四价铂，以解决上述背景技术中提出的问题。

为达到上述技术目的，本发明的技术方案：

一种藜芦酸四价铂，结构式如下所示：

本发明的另一目的在于提供一种藜芦酸四价铂的制备方法，包括以下步骤：

(1)羟基铂的合成：称取顺铂，缓慢加入过氧化氢，避光，在40-100℃下加热回流1-24h，反应结束后，于0-10℃下静置析晶，离心，离心后的固体分别用蒸馏水、乙醇、乙醚各洗两次，干燥，得到淡黄色固体羟基铂；

(2)藜芦酸铂的合成：称取所述羟基铂，加入DMF使溶解，再依次加入藜芦酸、三乙胺和TBTU，避光，氮气保护，常温搅拌至反应液澄清，向所述反应液中加入冰水，析出黄色沉淀；

(3)苄达酸铂的纯化：所述黄色沉淀过硅胶柱纯化，用二氯甲烷与甲醇混合液进行梯度洗脱，得黄色固体苄达酸铂。

作为一种改进，步骤(1)中，所述顺铂和所述过氧化氢的摩尔比为1:5-200。

作为一种改进，步骤(1)中，所述过氧化氢的质量浓度为30％。