[发明专利]一种抑制病毒的核苷酸类化合物

说明书

本发明涉及抑制新冠病毒、流感病毒和仙台病毒的核苷酸类化合物，还涉及所述核苷酸类化合物或其在药学上可接受的盐或酯在制备用于预防和/或治疗新冠病毒、流感病毒、仙台病毒感染的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及基于核苷酸结构的化合物，还涉及该基于核苷酸结构的化合物在抑制新冠病毒、流感病毒和仙台病毒中的用途。

背景技术

RNA聚合酶(RdRp)是病毒RNA复制的关键酶，具有依据模板链从5’端至3’端合成RNA的作用，由于功能的重要性使得RdRp成为病毒进化中最为缓慢的蛋白，其催化残基以及其它功能重要的残基在进化中总是倾向于保守。因此，RNA聚合酶(RdRp)很有可能成为预防/治疗病毒感染的药物靶点。

药物的本质是其与生命大分子发生分子之间的相互作用，进而影响大分子的生物学功能，故分子间的相互作用往往是药物发挥效用的基础。在物质的世界，化学结构是最真实的存在，每一个靶酶的抑制剂可以有成百上千种，比如黄嘌呤氧化还原酶抑制剂。但是靶酶的抑制剂在临床的疗效难于预估。因为临床疗效还与这些活性成分的吸收、分布、代谢以及穿透细胞膜的能力等相关。一些“前药”需在体内转化成活性形式才能起到药效作用。比如，阿昔洛韦往往需要转化成三磷酸形式才能起作用，但阿昔洛韦的磷酸化需要特定的疱疹病毒的胸苷激酶催化，故临床上阿昔洛韦在临床上主要用于疱疹病毒感染的相关疾病。其他病毒产生的酶类不一定具有催化阿昔洛韦磷酸化的能力，故临床应用阿昔洛韦对于其他病毒可能无效。比如，瑞德西韦通过抑制RNA聚合酶(RdRP)而提前终止病毒RNA的转录从而起到阻止病毒复制的作用，但是瑞德西韦在治疗埃博拉病毒试验中并未表现出显著疗效，但对于SARS-CoV和MERS-CoV却显示出较好的体内以及体外抗病毒活性。而在最新的一项评估瑞德西韦治疗新型冠状病毒肺炎的安全性和有效性的队列分析试验中并未得到令人期待的结果。

发明内容

本发明提供了基于核苷酸结构的化合物，该化合物对于新型冠状病毒COVID-19、流感病毒以及仙台病毒具有抑制作用。

本发明的技术方案如下：

结构如式I所示核苷酸类化合物或其在药学上可接受的盐或酯在制备用于预防和/或治疗COVID-19、流感病毒以及仙台病毒的药物中的用途：

其中：

R₁独立地是鸟嘌呤、尿嘧啶或

R2是羟基、烷氧基或C₁-C₈烷基。

作为对上述技术方案的进一步改进，所述C₁-C₈烷基为异丙基。

作为对上述技术方案的进一步改进，所述化合物为以下结构所示化合物中的至少一种：

核苷酸类似物具有阻断作用的磷酸基团，使其能够进入受感染的真核细胞，是一种前药，通过细胞酶转化为活性三磷酸形式，激活后的药物结合在RNA聚合酶(RdRP)的活性部位，之后被整合到RNA中，由于在2’位的修饰，可抑制RNA链的进一步延伸并终止RNA的复制，它作为RNA聚合酶抑制剂可与天然核糖核苷酸竞争，本发明所述的化合物或其在药学上可接受的盐或酯可用于制备预防和/治疗新冠病毒、流感以及仙台病毒感染的药物。

具体实施方式

为了更充分的理解本发明的技术内容，下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步介绍和说明。

以下实验由广州海关技术中心BSL-3级实验室进行。

实施例1

化合物1～3对新冠病毒抑制效果

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