[发明专利]一种酸敏感靶多肽多柔比星偶联物及其合成方法和应用

说明书

本发明提供了一种酸敏感靶多肽多柔比星偶联物及其合成方法和应用，属于生物制药技术领域。该偶联物的结构如式I所示，其中，T为连接键；Ab为叠氮修饰的多肽。本发明将靶向多肽与多柔比星成功合成靶向多肽多柔比星药物偶联物。该偶联物对肿瘤细胞具有优异的靶向作用，对酸性环境敏感，能够在实体肿瘤组织中快速释放药物DOX，起到治疗作用。该偶联物抗肿瘤效果发挥了协同增效作用；还可以克服肿瘤对多柔比星的耐药性；同时，该偶联物具有更低的毒副作用。本发明酸敏感靶多肽多柔比星偶联物为抗肿瘤提供了一种新的药物选择，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物制药技术领域，具体涉及一种酸敏感靶多肽多柔比星偶联物及其合成方法和应用。

背景技术

多柔比星是一类蒽环类抗肿瘤抗生素，为细胞周期非特异性药，对S期作用最强，对M、G1和G2期也有作用，其作用机制是抑制核酸的合成，从而起到抗肿瘤的作用。自上世纪60年代以来，多柔比星广泛用于临床化疗，可适用于急性白血病，恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，肺癌，胃癌，肝癌，食管癌，卵巢癌，宫颈癌，结肠癌，乳腺癌，膀胱癌，甲状腺癌，神经母细胞癌等。多柔比星的结构如下：

多柔比星虽然具有抗癌谱广，疗效好的优点，但是静脉注射后毒副作用较大，主要包括恶心，呕吐，骨髓抑制，严重脱发等，临床上出现的毒副作用还有厌食，胃炎，口腔粘膜炎等。而且当累积剂量大时会导致严重的心脏损害，表现为心跳加速，心律失常以及充血性心力衰竭等。大量的毒副作用严重限制了多柔比星的临床应用。

多肽药物是随着抗肿瘤药物研究发展出现的一类药物。其可以通过将药物与多肽连接，降低药物毒副作用，提高抗肿瘤药物的靶向性等，进一步提高药物的治疗效果等。但是，多肽与药物连接后改变了各自的结构，得到的药物偶联物的生物活性是很难预期的(Tian T,Song Y,Li K,et al.Synthesis,Characterization,and Evaluation ofTriptolide Cell-Penetrating Peptide Derivative for Transdermal Delivery ofTriptolide[J].Molecular pharmaceutics,2018,15(2):560-570.)。针对不同的药物，如何选择多肽和连接键，设计一种既保持药物活性，又降低毒副作用的偶联物很困难。并且，将多柔比星与多肽偶联还存在偶联产率和纯化方法的问题。

专利CN107952080A公开了一种肿瘤靶向多肽-药物偶联物衍生物，其将药物与特定氨基酸序列的多肽连接，制备得到具有抗肿瘤活性的偶联物。但是，该专利在保证药物活性和安全性上还是存在一定的问题。

因此，亟需研究一种药物活性和安全性好，产率和纯度高的多肽多柔比星偶联物。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种酸敏感靶多肽多柔比星偶联物及其合成方法和应用。

本发明提供了一种酸敏感靶多肽多柔比星偶联物，所述偶联物的结构如式I所示：

其中，

T为连接键；所述连接键的结构式为n为0～9的整数；

Ab为叠氮修饰的多肽。

进一步地，所述偶联物的结构如式II所示：

Ab为叠氮修饰的多肽。

进一步地，所述叠氮修饰的多肽为末端叠氮修饰的多肽；

优选地，所述多肽的氨基酸序列为：NYSKPTDRQYHFK、CLQKTPKQC、CVRARTR、NYSKPTDRQYHF、SGQYASYHCWCWRDPGRSGGSK或FPNWSLRPMNQM。