[发明专利]一种灰黄霉素施密特重排衍生物及其制备方法

说明书

本发明属于药物化学和药理学技术领域，涉及一种灰黄霉素施密特重排衍生物及其制备方法，该灰黄霉素衍生物具有式(I)所示化学结构式，由灰黄霉素与叠氮钠发生施密特重排反应得到灰黄霉素扩环中间体1。然后灰黄霉素扩环中间体1与C_1‑6酰氯进行酰化反应，得到相应的酰基衍生物；灰黄霉素扩环中间体1与苄溴或C_1‑6溴代烃进行取代反应，得到相应的烃基衍生物；灰黄霉素扩环中间体1与碘代芳基进行Buchwald‑Hartwig反应得到芳基衍生物。本发明得到的具有灰黄霉素施密特重排衍生物具有较强的抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于药物化学和药理学技术领域，具体涉及一种灰黄霉素施密特重排衍生物及其制备方法。

背景技术

灰黄霉素是一种螺环苯并呋喃-3-酮类天然产物，结构如下式所示，1939年由Oxford等人首次从丝状真菌分离，是具有较强抗真菌活性的非多烯类的抗真菌抗生素，它能强烈抑制真菌有丝分裂，干扰真菌DNA合成，并且它与微管蛋白结合,能阻止真菌细胞分裂。目前，灰黄霉素普遍被作为抗真菌药物在临床使用。如何以价廉易得的灰黄霉素为原料，通过化学方法，对其进行大的结构改造，得到新的化合物，并开发其在药物化学和药理学技术领域的应用，具有重要意义。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种灰黄霉素施密特重排衍生物及其制备方法，此类化合物结构中具有内酰胺结构，并且具有较强的抑制肿瘤细胞增殖活性，可用于制备抗肿瘤药物。

本发明提供了一种灰黄霉素施密特重排衍生物，该衍生物具有式(I)所示结构：

其中，R表示氢、苄基、C_1-6烃基、C_1-6酰基、取代或未取代的芳基。

进一步的，所述灰黄霉素施密特重排衍生物具有如式2a～2f中任意一项所示的结构：

其中，

R为乙酰基时，该重排衍生物为式2a所示结构的化合物；

R为特戊酰基时，该重排衍生物为式2b所示结构的化合物；

R为苄基时，该重排衍生物为式2c所示结构的化合物；

R为2’-丙炔基时，该重排衍生物为式2d所示结构的化合物；

R为苯基时，该重排衍生物为式2e所示结构的化合物；

R为4’-三氟甲基苯基时，该重排衍生物为式2f所示结构的化合物；

本发明还提供了一种灰黄霉素施密特重排衍生物的制备方法，包括以下步骤：

由灰黄霉素与叠氮化钠在三氟乙酸和水的混合溶剂中发生施密特重排反应得到灰黄霉素扩环中间体1。然后灰黄霉素扩环中间体1与酰氯在吡啶中进行酰化反应，得到相应的酰基衍生物；灰黄霉素扩环中间体1与苄溴或C_1-6溴代烃，在氢化钠存在下，在四氢呋喃中进行取代反应，得到相应的烃基衍生物；灰黄霉素扩环中间体1与碘代芳基，在碘化亚铜为催化剂，CsF为碱的条件下，在二甲亚砜中进行Buchwald-Hartwig反应得到芳基衍生物。

其中，所述反应的反应式为：

其中，R₁选自C_1-6的酰基、R₂选自苄基或C_1-6烃基、R₃选自取代或未取代的芳基中的一种。

具体的，该制备方法包括以下步骤：