[发明专利]内酰胺类化合物衍生物及其应用

说明书

本发明涉及内酰胺类化合物衍生物、包含该内酰胺类化合物衍生物的药物组合物以及该组合物和该内酰胺类化合物衍生物在制备用于预防或治疗精神分裂症中的用途，其中所述内酰胺类化合物衍生物具有式I的结构。

本申请是2016年11月21日提交的发明名称为“内酰胺类化合物衍生物及其应用”的中国专利申请201680067130.4号的分案申请。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地，涉及内酰胺类化合物衍生物、包含该内酰胺类化合物衍生物的药物组合物以及该组合物和该内酰胺类化合物衍生物用于预防或治疗精神分裂症的用途。

背景技术

精神分裂症是所有精神疾病中最严重、危害最大的一种疾病，全球发病率约为1-2％。精神分裂症患者终生患病率为0.7-0.8％，与性别，种族，或社会界限没有明显相关性，同时死亡率比一般人群高出2-3倍。最新研究显示，精神疾病的社会负担在中国疾病中排名居首，超过了心脑血管、呼吸系统及恶性肿瘤等疾患。

现有精神分裂药物主要有两大类：典型抗精神分裂药物和非典型抗精神分裂药物。典型抗精神分裂药物(如氯丙嗪和氟哌啶醇)阻断多巴胺D₂受体，对精神分裂症阳性症状具有良好疗效。但由于强烈阻断多巴胺受体，导致了锥体外系反应(EPS)、迟发性运动障碍以及泌乳素增加等不良反应，而且对精神分裂症阴性症状无效。

以氯氮平和利培酮为代表的非典型抗精神分裂药物不仅对多巴胺(D₂)受体有较强作用，同时对5-羟色胺(5-HT_2A)受体也有较强作用。与典型抗精神分裂药物相比这类药物有很大的优势：对精神分裂症阳性症状有良好疗效，锥体外系反应和迟发性运动障碍等副作用显著降低，并且部分非典型抗精神分裂药物对阴性症状和认知障碍有一定改善作用。然而，目前临床应用的非典型抗精神分裂药物都有不同程度的QT间期延长和高泌乳素等不良反应。因此，寻找新的既能有效地治愈精神分裂症而且副作用小的药物是非常重要。

经过研究发现D₂、5-HT_1A、5-HT_2A和H₁等受体对精神分裂症具有非常重要的作用。通过D₂受体作用能有效治疗精神分裂症阳性症状。前额叶皮层的锥体神经元和GABA中间神经元包含5-羟色胺受体5-HT_1A和5-HT_2A。5-羟色胺系统在调节的前额叶皮层的功能中起着重要作用，包括情绪控制、认知行为和工作记忆。5-HT_1A与非典型抗精神病药物的治疗效果相关，能改善阴性症状和认知障碍。5-HT_2A受体涉及到感知、情绪调节以及运动控制的各个方面，阻断5-HT_2A受体可使多巴胺的释放正常化，而起到抗精神病作用。5-HT₇受体mRNA既存在于外周组织，也表达于中枢神经系统，主要位于丘脑、下丘脑、大脑皮层、海马和杏仁核。该受体对体温、生物节律、睡眠、情绪、学习和记忆等均有调节作用。5-HT₇受体在正常和病理状态下对中枢神经系统活动具有重要的调节作用，可作为治疗精神疾病的一个重要靶点。同时，在治疗精神分裂的长期服药过程中，部分药物易于引起体重增加的副作用。研究表明这些副作用与组胺H₁受体密切相关。

因此，具有多受体结合方式，作用范围较高，并且能降低EPS和体重增加等副作用的新型抗精神分裂药物是期望的。

发明内容

在一个方面，本发明提供式I所示的化合物或其药学上可接受的盐或前药：

其中：

X为C、O、N或NH；

Z为未取代的或者被一个或多个选自烷基、氰基、羟基和卤素中的取代基取代的-(CH₂)_n-，n为2～7的整数；