[发明专利]一种制备亚甲基二膦酸四乙酯的方法

说明书

本发明涉及医药合成领域，公开了一种制备亚甲基二膦酸四乙酯的方法，该方法包括：(1)将甲醇钠和有机溶剂进行第一混合，得到第一混合液；(2)将所述第一混合液和亚磷酸二乙酯进行第二混合，得到含亚磷酸二乙酯钠的第二混合液；(3)将所述第二混合液进行蒸馏处理，得到亚磷酸二乙酯钠；(4)将所述亚磷酸二乙酯钠和二卤代甲烷进行第三混合，得到亚甲基二膦酸四乙酯。本发明提供的方法，采用甲醇钠能够制备得到的亚甲基二磷酸四乙酯，避开了危险性高的金属钠，氢化钠的使用，且收率与现有使用金属钠或乙醇钠相当，本发明为亚甲基二磷酸四乙酯的制备提供了一种经济、安全的工艺方法。

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种制备亚甲基二膦酸四乙酯的方法。

背景技术

维生素A，又名视黄醇，为人体必需的营养素之一，具有促进生长、繁殖，维持骨骼、上皮组织、视力和粘膜上皮正常分泌等多种生理功能，特别对视觉的形成有明显的作用，是生长发育过程中必不可少的微量营养素。虽然维生素A可从动物组织中提取，但资源相对分散，步骤繁杂，成本较高，因此目前商品维生素A都是化学合成产品，被广泛用于药物、营养保健品、化妆品、饲料添加剂等中。

主流的维生素A化学合成方法中，亚甲基二磷酸四乙酯是重要的中间体，因此，高效、安全、经济地合成亚甲基二磷酸四乙酯具有重大意义。

目前，已有的亚甲基二磷酸四乙酯的合成方法主要有两种：

第一种：亚磷酸三乙酯与二卤甲烷合成制备亚甲基二磷酸四乙酯(Arbuzov法)，反应过程如下所示：

该反应进行的条件是140℃-170℃，温度较高不易实现，能耗大，收率波动大，最高仅为80％，且副产物较多，尤其是含卤素废弃物，增加环保处理压力，因此，并不适合工业化生产。

第二种：亚磷酸二乙酯钠与二卤代甲烷发生反应制备亚甲基二磷酸四乙酯，反应过程如下所示：

与第一种方法相比，此方法具有反应温度低、副产物少等优点，被工业界广泛采用，针对该种方法的改进报道也很多。

CN106008600A公开了通过乙醇钠固体溶于乙醇先回收部分乙醇，再与亚磷酸二乙酯反应，制得亚磷酸二乙酯钠盐后加入二氯甲烷反应四天，收率81.8％。但是，其制备亚磷酸二乙酯钠的较为繁琐，工期较长，并且目前乙醇钠的价格较高，而自制乙醇钠又需要使用金属钠原料，安全性差。

US5688983A公开了通过使用NaH在大量非质子性溶剂存在下，于60℃与亚磷酸二乙酯反应生成亚磷酸二乙酯钠，冷却后加入大量DMF和二氯甲烷，45℃反应过夜，得到产品粗收率90％。但是，DMF与强碱混合有爆炸风险，同时多种溶剂混合液不利于回收套用，且氢化钠原料具有高活性，在空气中或者遇水容易自然，不易操作，有安全隐患，对于设备，操作条件有较高要求。

CN112010893A公开了通过金属钠及氢化钠制备亚膦酸二乙酯钠，虽然能够一步到位，收率达到86％。但是，其仍然使用了金属钠和氢化钠，在工业化生产时同样对技术、设备与操作要求较高。

因此，目前现有方法在安全性和经济性上均不是最优选择，提供一种经济、安全的制备亚甲基二磷酸四乙酯的方法具有重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术存在的上述缺陷，提供一种新的安全、经济且同时具有较高收率的制备亚甲基二磷酸四乙酯的方法。

与乙醇钠、金属钠和NaH相比，甲醇钠的成本较低且安全性也较好，但是用甲醇钠制备亚膦酸亚甲基二膦酸四乙酯的收率很低，因此，目前尚无用甲醇钠制备亚膦酸二乙酯钠的报道。