[发明专利]一种洛克米兰醇酚羟基衍生物、其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种洛克米兰醇酚羟基衍生物、其制备方法和应用，具有下述结构式（Ⅰ），其中：R为甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，5‑溴戊基，烯丙基，异戊烯基，炔丙基，2‑丁炔基，乙酰基，丙酰基，戊酰基，苯甲酰基，对硝基苯甲酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基或苯基磺酰基。本发明具有纳摩尔级的抗结直肠癌、抗白血病的活性。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体地说涉及洛克米兰醇酚羟基衍生物，同时还涉及该洛克米兰醇酚羟基衍生物的制备方法，以及该洛克米兰醇酚羟基衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

癌症或肿瘤是严重威胁人类健康的常见病和多发病，目前死亡率据世界卫生组织统计已经上升到第一位。癌症或肿瘤的治疗方法主要有手术、放射和化学药物治疗三种方法。但是目前临床上很大程度上仍以化学药物治疗为主。现有化疗药物是非手术治疗癌症或肿瘤的常用方法之一，存在有效剂量和中毒剂量非常接近、毒副作用等问题，其中以消化功能受损和骨髓造血功能受抑制等反应最为明显，往往使癌症或肿瘤患者因反应严重而难以接受化疗或不能坚持完成整个疗程。另外，放疗和化疗没有选择性，对正常组织有严重的副作用，并能诱导癌症细胞产生耐药性。高效低毒的抗癌药物研究是目前国内外研究的热点和重点。

发明内容

本发明的目的在于克服上述缺点而提供的一种具有纳摩尔级的抗结直肠癌、抗白血病的活性的洛克米兰醇酚羟基衍生物。

本发明的另一目的在于提供该洛克米兰醇酚羟基衍生物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供该洛克米兰醇酚羟基衍生物在制备抗结直肠癌、抗白血病、及MAPK信号通路抑制剂药物中的应用。

本发明的目的是通过以下技术方法来实现的：

本发明的一种洛克米兰醇酚羟基衍生物，具有下述结构式（Ⅰ）：

（Ⅰ）

其中：R为甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，5-溴戊基，烯丙基，异戊烯基，炔丙基，2-丁炔基，乙酰基，丙酰基，戊酰基，苯甲酰基，对硝基苯甲酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基或苯基磺酰基。

本发明的一种洛克米兰醇酚羟基衍生物的制备方法，包括下述步骤：

（1）中间体化合物4的合成

以2-羟基-4,6-二甲氧基苯乙酮（1）和4-苄氧基苯甲醛（2）为原料，加入25mL无水乙醇和1.5 当量的氢氧化钾，于50 ℃搅拌8小时，加入稀盐酸调pH到2，过滤不溶物，得到不溶固体。取5g滤饼，加入300mg的碘和100mL吡啶，回流过夜，加入100 mL的饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，得到中间体3。称取700 mg的中间体3，加入80 mL二氯甲烷和60 mL丙酮混合溶剂，缓慢加入140ml浓度为11.6g/ml的一硫酸氢钾复合盐水溶液，得到中间体4，反应路线如下：

反应试剂与条件为：(a)乙醇，氢氧化钾，水； (b) 吡啶, 碘； (c)二氯甲烷，丙酮，碳酸钠，碳酸氢钠；过一硫酸氢钾复合盐，对甲苯磺酸；

（2）中间体化合物5/6的合成

称取800 mg的中间体4（2.44 mmol），加入40 ml乙腈和30 ml甲醇和12.6 当量的反式肉桂酸甲酯5.0 g，用氙气灯进行强光照射，反应17h后，得到产物中间体5/6，反应路线如下：

反应试剂与条件为：反式肉桂酸甲酯，氙气灯；

（3）关键中间体7的合成

称取1 g的中间体5/6，加入30 mL的甲醇和10 mL浓度为0.5 M的甲醇钠的甲醇溶液，于70 ℃条件回流4 h，得到中间体7，反应路线如下：