[发明专利]一种抗B细胞成熟抗原的单克隆抗体及其应用

说明书

本发明提供一种抗B细胞成熟抗原的单克隆抗体及其应用。所述抗B细胞成熟抗原的单克隆抗体的重链可变区包括：SEQ ID NO.1所示的互补决定区1、SEQ ID NO.2所示的互补决定区2和SEQ ID NO.3所示的互补决定区3。本发明利用噬菌体展示纳米抗体库筛选得到的抗体具有特定的CDR区，所得抗体可特异性的结合BCMA抗原，且亲和力较好，其K_a(1/Ms)为3.03E+06，K_d(1/s)为2.14E‑04，K_D(M)为7.09E‑11。因此，所述单克隆抗体在多发性骨髓瘤的免疫治疗方面具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种抗B细胞成熟抗原的单克隆抗体及其应用。

背景技术

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种由浆细胞恶性增殖所导致的肿瘤，是第二常见的血液肿瘤，好发于年龄大于60岁的老年人群中，已成为严重威胁老年人健康的一种疾病。多发性骨髓瘤的典型特征为骨髓中存在大量异常增生的浆细胞，这种浆细胞会分泌一种异常的免疫球蛋白或免疫球蛋白片段，即M蛋白。

随着蛋白酶体抑制剂如硼替佐米和免疫调节药物如来那度胺的应用，多发性骨髓瘤的生存情况有了明显的改善。但是，多发性骨髓瘤目前仍然无法被完全治愈。多发性骨髓瘤在生物学上和临床上具有高度的异质性，因此，其对多药物联合治疗的反应及治疗后生存情况在不同的病人中具有巨大的差异。异体造血干细胞移植能够清除骨髓瘤细胞，但这种疗法副作用非常明显，而且只有少数人获益。此外，单克隆抗体也在骨髓瘤的治疗中显示出一定的潜力，但目前尚没有足够的临床数据来证实。

CAR T细胞(Chimeric antigen receptor T cells，CAR-T)治疗是一种非常有前景的癌症治疗方法。通过基因工程技术，使T细胞激活并携带肿瘤嵌合抗原受体得到CAR-T细胞，使其特异性识别体内肿瘤细胞，并通过免疫作用释放多种效应因子，高效地杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的；并且，CAR-T细胞识别靶细胞不依赖于MHC(majorhistocompatibility complex，MHC)，从而可避免因肿瘤细胞MHC分子下调而导致的免疫逃逸。

目前，CAR T细胞治疗被广泛应用于血液肿瘤中，大部分晚期癌症最终进展为常规治疗难治性疾病，需要新的治疗模式。免疫疗法增强基于对抗肿瘤的免疫应答，是治疗很多癌症类型的非常有前景的方法。在破坏全身患病细胞中，T细胞具有重要作用，T细胞需要适当的肿瘤特异性，有足够的数量，并且克服任何局部免疫抑制因素，才能有效。在多发性骨髓瘤细胞中，B细胞成熟抗原(BCMA，又称CD269)的表达水平显著高于健康的浆细胞，是一种理想的靶标。

因此，将抗BCMA的嵌合抗原受体基因通过基因工程方法导入T细胞所制备的BCMACAR-T，可使得BCMA CAR-T细胞特异性识别表达BCMA的多发性骨髓瘤细胞并将其杀死，从而实现其抗肿瘤作用，对靶向BCMA的免疫治疗方法具有较大的临床转化价值。

发明内容

鉴于现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种抗B细胞成熟抗原的单克隆抗体及其应用。所述抗BCMA的单克隆抗体具有高亲和力，能够作为嵌合抗原受体分子的抗原结合结构域构建CAR-T细胞，所得CAR-T细胞在肿瘤方面具有较好的应用前景。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种抗B细胞成熟抗原(BCMA)的单克隆抗体，所述单克隆抗体为BCMA-46，其重链可变区包括：SEQ ID NO.1所示的互补决定区1(CDR1)、SEQ ID NO.2所示的互补决定区2(CDR2)和SEQ ID NO.3所示的互补决定区3(CDR3)；