[发明专利]一种2-氨基-5-杂芳基取代的吡嗪衍生物及其用途

说明书

本发明提供一种具有式1所示化学结构的2‑氨基‑5‑杂芳基取代的吡嗪衍生物，包含其的药物制剂，及其在治疗或预防疟疾的药物中的应用，本发明的化合物具有显著优于现有技术的对抗恶性疟原虫增殖和对抗不同菌株的恶性疟原虫的效果，且具有更长的半衰期，更低的血浆清除率，更高的分布体积和更好的口服生物利用度。

技术领域

本发明涉及一种吡嗪衍生物，尤其涉及一种2-氨基-5-杂芳基取代的吡嗪衍生物及其用于预防或治疗疟疾的药物中的应用。

背景技术

疟疾是一种在许多发展中国家流行的疾病。全世界约有40％的人口居住在疾病流行的国家；每年有大约2.47亿人患有这种疾病。

目前已经有多种药物用来治疗疟疾，包括药物的组合，然而，这些药物中的许多是昂贵的，并且一些在人体中表现出显著的毒性和不希望的副作用，并且，抗药性疟疾菌株的出现已经成为目前疟疾治疗中的显著问题，WHO建议青蒿素与其他种类的抗疟疾药组合作为由恶性疟原虫引起的疟疾的一线治疗方案，2009年在柬埔寨-泰国边境证实出现并且在缅甸和越南的部分地区疑似出现抗青蒿素的恶性疟原虫，这凸显了对于新颖化学类别的新型疟疾药物的迫切需要。

发明内容

本发明针对现有药物在治疗疟疾过程中所存在的毒性、副作用以及针对抗药性疟疾菌株所存在的不足，提供一种用于治疗疟疾的具有新颖结构的2-氨基-5-杂芳基取代的吡嗪衍生物。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

一种2-氨基-5-杂芳基取代的吡嗪衍生物，具有如式1所述的化学结构：

其中，R¹表示氢、卤素、氰基、硝基、氨基、-NHR²、-NR³R⁴、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基亚砜基、C1-C3烷基磺酰基、C3-C6环烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；

R²表示C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C6环烷基或C1-C3烷基羰基；

R³、R⁴彼此独立的表示C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C4烯基、C2-C4卤代烯基、C2-C4炔基、C1-C3烷基羰基或者未取代或被卤素取代的苯基；

Ar表示以下基团之一：

以及其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体和光学活性形式。

本发明式1中各个变量的优选取代基如下：

R¹优选表示氢、卤素、氰基、硝基、氨基、-NHR²、-NR³R⁴、甲基、乙基、异丙基、-CF₃、-CH₂CH₂Cl、-CH₂CHF₂、-CH₂CF₃、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-OCF₃、-OCH₂CF₃、-O-CH₂CH₂Cl、-O-CH₂CHF₂、甲基-S(O)_n-、乙基-S(O)_n-、异丙基-S(O)_n-、环丙基、环戊基、环己基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基或炔丙基，n表示0,1或2。