[发明专利]一种扎来普隆的制备方法

说明书

本发明公开了一种扎来普隆的制备方法，属于药物化学技术领域。本发明采用简单廉价的间硝基苯甲醛和三乙胺为原料，通过无过渡金属催化的一锅串联反应，高效高选择性构筑扎来普隆的核心骨架，从而规避异构体的产生，降低了副产物的生成，提高了目标产物的产率，降低了合成成本；后经过简单的硝基还原修饰，制备扎来普隆。整条路线简短，反应条件温和，操作简便，适合于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种扎来普隆的制备方法。

背景技术

扎来普隆(Zaleplon)，化学名为N-[3-(3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺，是美国惠氏(Wyeth-Ayerst)公司研制的新型吡唑并嘧啶类镇静催眠药。1999年3月欧盟批准扎来普隆用于治疗失眠症，1999年8月美国FDA批准扎来普隆用于成人失眠症。1999年7月在丹麦和瑞典首次上市。扎来普隆作为一种已经应用于临床的第三代非苯二氮卓类镇静催眠药，是苯二氮卓ω1受体的完全激动剂，具有半衰期短，疗效好，副作用少、无精神依赖性等特点，主要用于成人失眠的短期治疗，可以使失眠病人很快入睡，缩短入睡时间，延长睡眠时间，减少觉醒的次数。随着21世纪进入20年代，人们工作和生活节奏的不断加快，失眠症患者将会越来越多，镇静催眠药的需求量也将逐年增加，因此扎来普隆具有较为广阔的市场前景。

扎来普隆具有如下化学结构式：

在已公开的扎来普隆的制备方法中，1986美国专利US4626538报道，以N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺为原料，与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛缩合；然后在氩气保护下，与氢化钠混合搅拌，冰浴冷却下滴加碘乙烷进行乙基化反应；最后一步在冰醋酸中与等摩尔的3-氨基-4-氰基吡唑进行环合反应即可得到扎来普隆。本合成路线步骤短，但操作比较繁琐，成环反应的区域选择性较差(有异构体生成)。

尽管后续不断有报道进行完善性研究，但没有突破成环反应的局限性，例如中国药科大学的尤启冬教授所报道的制备方法(中国药师,2002,5,265-266)，只是将起始原料往前推到了苯乙酮，其经过硝化、还原、乙酰化转化为N-(3-乙酰基苯基)乙酰胺，虽然原料更加简单，但延长了合成路线使总收率较低，仍没有解决成环反应中区域选择性的问题，因而不利于大规模生产。

Boruah等人(RSC Adv.,2014,4,24001-24006)报道了以3-溴-3-(3-硝基苯基)丙烯醛和3-氨基-4-氰基吡唑为原料，醋酸钯催化，三苯基膦为配体，碳酸钾为碱在微波条件下，通过偶联反应先构建吡唑并嘧啶稠环以规避异构体的产生，但是其使用了昂贵的钯催化剂，从而导致反应液的后续处理程序复杂和成本高，而且所使用的原料3-溴-3-(3-硝基苯基)丙烯醛需要预制备。

2020年中国专利CN107973800报道了将N-乙基-N-(3-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)苯基)乙酰胺与三甲基硅乙腈在含有吖啶盐催化剂的反应溶剂中进行光照反应，直接实现氰化反应制备扎来普隆，虽然该制备路线短，得率高，但所使用的原料N-乙基-N-(3-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)苯基)乙酰胺需要多步预制备。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术的不足，提供了一种路线简短、原料简单廉价、操作简便、无过渡金属催化且适合于工业生产的扎来普隆的制备方法。

本发明为实现上述目的采用如下技术方案，一种扎来普隆的制备方法，其特征在于具体步骤为：

步骤S1：以间硝基苯甲醛1、3-氨基-4-氰基吡唑2和三乙胺为原料，在碘试剂和氧化剂存在下，制得7-(3-硝基苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-腈3，其合成路线为：