[发明专利]具有抗肿瘤活性的薯蓣皂苷元拼合氮芥衍生物及其制备方法和用途

权利要求书

1.式Ⅰ或Ⅱ所示的薯蓣皂苷元拼合氮芥衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述衍生物的结构式为

其中，R选自下述基团中的一种：

。

2.薯蓣皂苷元拼合氮芥衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述衍生物选自以下：

。

3.一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包含权利要求1或2所述的衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物的剂型为口服剂型或注射剂型。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述口服剂型为胶囊剂、片剂、颗粒剂、口服液、缓释制剂或控释制剂。

6.权利要求1或2所述的衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括下述步骤：

（1）薯蓣皂苷元1在DCC/DMAP条件下与Boc保护的氨基酸反应得到中间体5a-5f，中间体5a-5f在CF₃COOH的条件下，得到中间体6a-6f；

（2）将对氨基苯甲酸乙酯2在环氧乙烷和乙酸反应的条件下得到中间体3，中间体3在三氯氧磷和盐酸的条件下得到苯甲酸氮芥4；

（3）薯蓣皂苷元中间体6a-6f与苯甲酸氮芥4在EDCI/DMAP条件下室温反应得到目标化合物7a-7f；

其中，步骤（1）至步骤（3）的反应路线如下所示：

。

7.权利要求1或2所述的衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括下述步骤：

（1）薯蓣皂苷元1在乙酸酐和吡啶反应的条件下得到中间体8，中间体8在NaBH₃CN和冰乙酸反应的条件下得到中间体9；

（2）中间体9在DCC/DMAP条件下与Boc保护的氨基酸反应得到中间体10a-10f，中间体10a-10f在CF₃COOH的条件下，得到中间体11a-11f；

（3）薯蓣皂苷元中间体11a-11f与苯甲酸氮芥4在EDCI/DMAP条件下室温反应得到目标化合物12a-12f；

其中，步骤（1）至步骤（3）的反应路线如下所示：

。

8.权利要求1或2所述的衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途。

9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述肿瘤为实体瘤或血液系统癌症。

10.根据权利要求8或9所述的用途，其特征在于：所述肿瘤为白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、骨肉瘤、神经母细胞瘤、胰腺癌、肺癌、Wilms肿瘤、横纹肌肉瘤、尤因肉瘤、膀胱癌、结肠癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、鼻咽癌、喉癌、胃癌或甲状腺癌。

11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于：所述肿瘤为膀胱癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌或肝癌。