[发明专利]一种活体自组装MRI成像探针及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种活体自组装MRI成像探针及其制备方法和应用。所述活体自组装MRI成像探针包括依次连接的靶向识别单元、酶剪切底物单元和自组装成像单元；其中，作用于所述酶剪切底物单元的功能酶包括组织蛋白酶B。该成像探针通过特异性靶向多肽靶向识别巨噬细胞表面的受体，精准定位病灶部位，符合当下“精准医疗”的理念，通过与肿瘤部位特异性的高效酶切反应，在肿瘤部位自组装形成特定的纳米纤维，实现长效滞留效果，增加病灶部位的MRI对比度，是一种高靶向、高对比度的MRI造影剂。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及成像探针及其制备方法，尤其涉及一种活体自组装MRI成像探针及其制备方法和应用。

背景技术

传统的影像学方法如X射线、计算机断层成像(CT)和超声(US)等作为观察病灶的辅助手段，此类方法的特异性和灵敏度有限。磁共振成像(Magnetic resonance imaging，MRI)是通过对静磁场中的人体施加某种特定频率的射频脉冲，使人体中的氢质子受到激励而发生磁共振现象。停止脉冲后，质子在弛豫过程中产生MR信号。通过对MR信号的接收、空间编码和图像重建等处理过程，即可得到MRI图像。与其它成像技术相比，MRI可以得到任何方向的断层图像，更准确反应待测组织的真实情况，提高成像的准确度。但是，传统的MRI造影剂，由于缺乏靶向性、半衰期较短、弛豫效能较低且大量使用可导致毒副作用等缺点。

“活体自组装”是指外源性的分子在生物环境下(如细胞，组织或者活体动物)有序组装，并形成特定结构和功能。以多肽为基础的组装体系由于其生物相容性好、合成方法成熟等特点成为首先的材料体系。多肽自组装的主要推动力为弱作用力，例如：氢键、范德华力、静电相互作用等。并且通过氨基酸序列的设计，可实现特定形貌的可控超分子自组装。同时，多肽的组装可以在复杂的生理环境中实现。组装诱导滞留效应(Assembly InducedRetention，AIR)效应可以有效地优化生物活性分子在体内的生物分布，增加药物的肿瘤渗透性并改善药动和药代行为，为发展新型高效、低毒的生物材料提供新的思路。

因此，如何利用多肽的活体自组装策略设计出能提高MRI对比度、靶向性以及生物半衰期的成像探针，是一个值得思考的问题。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明提供了一种活体自组装MRI成像探针及其制备方法和应用，所述成像探针具有肿瘤靶向功能和组装功能，通过酶剪切底物单元在病灶部位高表达的酶发生高效酶切反应进而自组装形成特定纳米纤维，实现长效滞留效果，显著提高了MRI成像的对比度。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种活体自组装MRI成像探针，包括依次连接的靶向识别单元、酶剪切底物单元和自组装成像单元。

其中，作用于所述酶剪切底物单元的功能酶包括组织蛋白酶B(Cathepsin B)。

本发明提供的一种活体自组装MRI成像探针包含：靶向识别单元，具有靶向识别功能；剪切底物单元，具有酶响应功能，其包含组织蛋白酶B的底物，而组织蛋白酶B为巨噬细胞中过表达的酶；自组装成像单元，通过自组装功能，增大造影剂的旋转相关时间；所述活体自组装MRI成像探针一方面通过主动靶向功能，减少了对正常细胞的细胞毒性以及增大了病灶部位的成像分子浓度；另一方面，通过自组装功能增大MRI成像的对比度，同时由于组装滞留效应，增大探针的半衰期，为设计及制备MRI造影剂提供了新的思路。

本发明提供的成像探针通过分子特异性的主动靶向到病灶，进而在病灶中高表达的酶发生特异性的高效酶切反应，形成特定的纳米纤维，实现长效滞留效果，增加肿瘤部位的MRI成像对比度，是一种高靶向、高对比度的MRI造影剂。

作为本发明优选的技术方案，所述酶剪切底物单元为含有所述功能酶的底物的多肽序列。

优选地，所述酶剪切底物单元包含组织蛋白酶B剪切的多肽序列。