[发明专利]一种含肉桂酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种含肉桂酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物及其制备方法和用途，该类衍生物是由一枝蒿酮酸和硫酸二甲酯反应得到一枝蒿酮酸甲酯，然后在樟脑磺酰吖啶的氧化下获得2‑羟基一枝蒿酮酸甲酯，然后和肉桂酰氯在DMAP的催化下反应得到20个含肉桂酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物，该方法反应条件温和，实验步骤简捷。将所得到的1d‑20d个含肉桂酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物进行了初步的体外抗甲型H3N2流感病毒活性测试。实验结果表明：化合物7d,15d,18d表现出了较好的活性，可作为抗甲型H3N2流感病毒药物中的用途。

技术领域

本发明涉及以新疆一枝蒿中分离得到的单体化合物一枝蒿酮酸为母核化合物所合成的一系列新的含肉桂酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物，该类衍生物经活性检测，部分化合物具有抗甲型H3N2流感病毒感染的药物用途。

背景技术

一枝蒿酮酸是从新疆道地药材一枝蒿中分离出的一种愈创木烷型倍半萜类化合物，研究表明一枝蒿酮酸对乙型流感病毒具有一定的抑制活性。

肉桂酸具有广泛的生物活性，最近发表在国际药物化学期刊上的文章就报道了含肉桂酰基的化合物具有抗流感病毒的活性。因此本发明专利设计合成了含肉桂酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物，并进行初步的抗流感病毒活性筛选。

本发明将肉桂酸引入到一枝蒿酮酸分子中，合成了一系列含肉桂酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物，合成快速简单。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种含肉桂酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物及其制备方法和用途，该类衍生物是由一枝蒿酮酸和硫酸二甲酯反应得到一枝蒿酮酸甲酯，然后在樟脑磺酰吖啶的氧化下获得2-羟基一枝蒿酮酸甲酯，然后和肉桂酰氯在DMAP的催化下反应得到20个含肉桂酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物，该方法反应条件温和，实验步骤简捷。将所得到的1d-20d个含肉桂酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物进行了初步的体外抗甲型H3N2流感病毒活性测试。实验结果表明：化合物7d,15d,18d表现出了较好的活性，可作为抗甲型H3N2流感病毒药物中的用途。

本发明所述的一种含肉桂酰基的一枝蒿酮酸衍生物，其结构如通式(Ⅰ)

其中：R为氢、2,4-二氯、2,5-二氯、2,5-二甲氧基、3,4-二氯、3,4-二氟、3-氯、3-甲氧基、4-溴、4-三氟甲基、4-氯、4-氟、4-硝基、4-羟基、4-甲氧基、3,4,5-三甲氧基、3,4-二甲氧基、α-甲基、2-氯或2-氯-3,4,5-三甲氧基。

所述含肉桂酰基的一枝蒿酮酸甲酯衍生物的制备方法，按下列步骤进行：

a、将一枝蒿酮酸溶解在50mL二氯甲烷中，加入碳酸钾，后滴加入硫酸二甲酯，回流反应，过夜，TLC监测反应，反应完成后，冷却至室温，加入2mL氨水，旋干二氯甲烷，向剩余物中加入50mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，用Na₂SO₄干燥，采用柱层析，洗脱剂为体积比2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，得产物枝蒿酮酸甲酯；

b、将步骤a得到的一枝蒿酮酸甲酯溶于20mL无水四氢呋喃中，放入-78℃的低温反应器中，5分钟后滴加双(三甲基硅基)胺基锂/四氢呋喃溶液，反应30分钟后，再缓慢滴加(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪溶于20mL无水四氢呋喃的溶液，加料完成后，反应10分钟，将温度升至-40℃，TLC监测反应，待反应完成后，加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升至室温后，加入20mL乙酸乙酯，水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥得粗产物，再将粗产物采用柱层析，洗脱剂为体积比4:1－2:1的石油醚:乙酸乙酯洗脱，分离，得产物2-羟基一枝蒿酮酸甲酯；

c、将不同取代基的肉桂酸溶于2mL无水二氯甲烷中，加入二氯亚砜，加热至40℃，反应6小时，TLC监测反应，反应完成后，旋干二氯甲烷和未反应的二氯亚砜，得酰氯粗品；