[发明专利]异银杏双黄酮在制备促进肿瘤细胞自噬的抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明公开了异银杏双黄酮在制备促进肿瘤细胞自噬的抗肿瘤药物中的应用。本发明发现异银杏双黄酮可以显著性的抑制癌细胞增殖，迁移以及克隆形成能力，同时裸鼠成瘤实验表明异银杏双黄酮能够有效抑制裸鼠皮下肿瘤细胞的体积和重量增长。进一步的机制探究发现，异银杏双黄酮可以抑制葡萄糖转运蛋白家族基因的表达，进而导致细胞处于饥饿状态，从而激活AMPK通路促进肿瘤细胞发生杀伤性自噬；本发明为肿瘤治疗提供了潜在的药物。

技术领域

本发明涉及癌症药物技术领域，尤其涉及异银杏双黄酮在制备促进肿瘤细胞自噬的抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

肿瘤(tumour)是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物(neoplasm)。癌症是危害人类生命健康的重大疾病之一，据最新WHO统计，仅2012年世界范围内约有820万人死于癌症，其中中国新增307万癌症患者并造成约220万人死亡，分别占全球总量的21.9％和26.8％。近年来，肿瘤的术前或放疗前化学治疗的引入越来越受国内外学者的重视，随着肿瘤治疗学的日趋完善以及化疗新药不断产生，人们逐渐认识到化学治疗在癌症治疗中的重要地位，辅助性化疗及同步放化疗已成癌症治疗不可或缺的重要治疗手段。化学治疗虽能降低癌症死亡率，但现有的抗肿瘤药具有杀伤肿瘤细胞的同时对正常细胞也有较大的杀伤性，毒副反应较大，肿瘤仍然是严重威胁人们生命和生活质量的疾病之一。同时，面对如此严峻的现实问题，长期以来，各国的政府部门、研究机构、制药企业一直对恶性肿瘤的治疗方法和抗肿瘤药物的研究开发高度重视，并不惜投入巨额资金。因此，开发出新的疗效好，且安全的肿瘤治疗药物对于救治肿瘤病人意义重大。

双黄酮类化合物是银杏中的一种黄酮类化合物。银杏叶中存在多种双黄酮类化合物，包括银杏黄酮、银杏叶素、银杏素、异银杏黄酮、蛇床子素、四氢黄酮、红杉黄酮和等色氨酸。其中异银杏双黄酮分子式为C₃₂H₂₂O₁₀，分子量为566.518，CAS号为548-19-6。被报道在免疫和骨髓瘤、乳腺癌、宫颈癌方面具有一定作用，但是其他癌症的治疗并见过报道。

细胞自噬过程通常起源于各种应激条件，如饥饿、缺氧、氧化应激、蛋白质聚集、内质网应激等。这些信号通路的共同靶点是ULK复合物(由ULK1/2、ATG13、FIP200和ATG101组成)，并导致ULK复合物易位到内质网结构域。进入内质网后，ULK复合物通过PI3K复合物I(由Beclin-1、PIK3C3/VPS34、PIK3R4/p150、AMBRA1和ATG14/Barkor组成)启动吞噬细胞的成核。目前，参与吞噬细胞形成的膜的来源尚不清楚，可能是内质网、线粒体、高尔基体和质膜。吞噬体形成后，它会扩张并分离受损的细胞器(包括内质网、核糖体和线粒体等)和错误折叠的蛋白质。当吞噬细胞扩张时，细胞膜弯曲，最终形成双层膜结构自噬体。ATG12-ATG5-ATg16L1复合物和LC3磷脂酰乙醇胺(PE)结合物在吞噬细胞的伸长和闭合过程中起重要作用。最后，自噬体与溶酶体融合形成自噬体，自噬体中的物质被溶酶体中的酸性水解酶降解。此外，降解过程中产生的营养物质被释放回细胞质，并被细胞重新利用。尽管自噬使细胞能够在癌症不同阶段所面临的应激条件下存活，但过度的自噬和自噬性细胞死亡可能杀死癌细胞并限制其进展和转移。

很多肿瘤细胞的生存依赖于糖酵解产生的ATP，尤其是在低氧环境下。这种依赖性为基于糖酵解设计靶向药物提供了潜在的策略。肝细胞癌，同其他癌症类型一样，临床上发现很多糖酵解相关的关键酶和蛋白质在肿瘤组织中出现上调，包括葡萄糖转运蛋白家族，特别是葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)。这些酶和蛋白质构成了潜在的治疗靶点。事实上，对于其中一些靶点，已经报道了几种抑制剂，如2-脱氧葡萄糖、伊马替尼或类黄酮。糖酵解抑制剂作为一类新型的抗癌药物，其开发前景仍有待进一步探讨和挖掘。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供异银杏双黄酮在制备促进肿瘤细胞自噬的抗肿瘤药物中的应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：