[发明专利]大黄酸作为S100A8的抑制剂在炎症性疾病中的制药应用

说明书

本发明公开了大黄酸作为S100A8的抑制剂在炎症性疾病中的制药应用，明确了大黄酸可以特异性的结合S100A8蛋白，减轻咪喹莫特诱导的炎症性皮肤疾病模型中炎症细胞因子的水平，缓解皮肤炎症性表现。提示大黄酸作为S100A8的特异性抑制剂在炎症性疾病等S100A8相关的疾病中的潜在治疗作用。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及大黄酸作为S100A8的抑制剂在炎症性疾病中的制药应用。

背景技术

S100A8名为钙卫蛋白，其基因均位于人染色体lq21上，蛋白由93个氨基酸残基组成，相对分子质量为10800。S100A8和S100A9是S100蛋白家族的钙结合蛋白，作为钙离子感受器，在中性粒细胞和单核细胞中结构性表达。正常情况，S100A8与S100A9在细胞内以异二聚体/四聚体形式稳定结合，通过与Ca2+结合引起蛋白构象改变，暴露靶蛋白结合位点，通过toll样受体4(toll-like receptor4，TLR4)和晚期糖基化终末产物受体(receptor ofadvanced glycosylation end product，RAGE)及其他受体的调节，参与细胞骨架重排和花生四烯酸代谢。在炎症过程中，S100A8/A9被主动释放，并通过刺激髓系细胞的募集和诱导细胞因子分泌，在调节炎症反应中发挥关键作用。因此，S100A8的聚合物既可以调控炎性细胞的迁移和粘附，又具有抗微生物、抗细胞增殖、调节免疫、诱导细胞凋亡、促进肿瘤细胞生长等多种生物学功能。

研究证实，在炎症性疾病、侵袭性肿瘤和缺血再灌注损伤中，S100A8/A9蛋白水平显著升高，参与了疾病病理环节，可作为诊断和随访的候选生物标志物，也可作为疾病治疗反应的预测指标。目前，在各种疾病模型中已经指出了多种可用于中和S100A8/A9的可能性。使用小分子抑制剂或基因沉默阻断S100A8/A9的活性可改善动物模型的病理状况，提示了S100A8/A9异源二聚体具有作为治疗靶点的潜力。例如，心肌梗死后早期炎症阶段短期阻断抗S100A9的治疗策略可有效减轻缺血后心肌损害。这些研究使我们进一步确定探索阻断S100A8/A9与CD分子结合的抗体或化合物的适用性。

目前，研究用于中和S100A8/A9的化合物(包括Tasquinimod(ABR-215050)，Paquinimod(ABR-215757)，Narciclasine，ABR-238901，Anti-S100A9 IgG antibody)和小RNA干扰技术都是针对S100A9的，因此目前还没有对S100A8具有特异结合抑制的化合物。同时，由于S100A8基因在早期胚胎发育中的不可或缺，S100A8基因定向缺失的小鼠无法成活，而S100A9基因缺陷的小鼠具有健康的表型，同时不表达S100A8蛋白。因此，S100A9基因敲除小鼠常常作为功能性S100A8和S100A9双重基因敲除小鼠，应用于S100A8/S100A9的机制研究。但是，这一类研究中，无法区分S100A8和S100A9蛋白在疾病病理环节中的各自具体作用机制，导致疾病研究和药理研发的空白。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供大黄酸作为S100A8的抑制剂在炎症性疾病中的制药应用。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：

本发明公开了大黄素在制备用于通过抑制钙卫蛋白S100A8活性治疗炎症性疾病的药物中的应用。

优选地，所述炎症性疾病为银屑病。

优选地，所述的药物为降低钙卫蛋白S100A8在炎症性皮损中的表达的药物。

优选地，所述的药物为减少钙卫蛋白S100A8对角质形成细胞的促活化作用的药物。

优选地，所述的药物为降低炎症因子含量从而调控机体的炎症状态的药物。

优选地，所述的药物为下调皮损中JNK的磷酸化和NF-κB的活化从而调控机体的过度激活的免疫状态的药物。