[发明专利]TIM3结合分子及其应用

说明书

本发明提供一种结合TIM3的分子，其能够特异性识别内源和外源TIM3，并具有激活T细胞的活性，对于治疗不同癌症，尤其是血液肿瘤，像白血病和淋巴瘤是有用的治疗剂。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及结合TIM3的分子。。

背景技术

T细胞免疫球蛋白及粘蛋白家族-3(T-cell immunoglobulin and mucin-domaincontaining-3，Tim3)蛋白，是Tim家族的成员，又名HAVCR2 (Hepatitis A virus cellularreceptor-2)蛋白，是由HAVCR2基因编码的细胞膜受体。研究发现，Tim-3表达于活化的CD4⁺Th1、Th17、CD8⁺Tc1细胞上,并通过负性调控上述细胞的功能维持免疫耐受。

本领域已知，T细胞耗竭是由几种免疫检查点抑制性受体（如PD1、TIM3、CTLA-1和LAG3等）所介导，TIM3和PD1信号通路相互作用在T细胞耗竭中起到重要作用。免疫检查点对于维持自身免疫耐受、避免免疫系统在对自身器官的攻击起到重要作用，而多种癌症正是通过免疫检查点蛋白表达失调来实现免疫逃避的。通过阻断免疫检查点，恢复机体自身抗肿瘤免疫应答，借助机体免疫功能来清除体内癌细胞一直是肿瘤学家研究的方向之一。

针对于免疫检查点CTLA-1和PD-1的抑制性单抗药物已经在多种肿瘤如黑色素瘤、肾癌、肺癌等临床治疗中取得了客观疗效。然而，还是有许多病人不能从这两个靶标治疗中受益，因此，人们期望寻找新的针对免疫检查点，例如Tim-3的药物，从而通过抑制免疫检查点实现对包括肿瘤在内的疾病的治疗。

发明内容

本发明涉及与TIM3结合的分子，例如抗体或其抗原结合片段，其在表达TIM3的细胞，例如肿瘤细胞上快且强内在化，在治疗不同的疾病，例如肿瘤，尤其是血液肿瘤，像白血病和淋巴瘤方面有显著的治疗效果。而且，它们在混合淋巴细胞反应(MLR)中显示强免疫刺激性细胞因子释放，因此作为免疫刺激性药物有明显的应用价值。

一方面，本发明提供了一种TIM3结合分子，包含选自如下的一种或多种氨基酸序列：如SEQ ID NO：6所示的氨基酸序列，如SEQ ID NO：7 所示的氨基酸序列，如SEQ ID NO：8所示的氨基酸序列，如SEQ ID NO：14 所示的氨基酸序列，如SEQ ID NO：15 所示的氨基酸序列和如SEQ ID NO：16 所示的氨基酸序列。在一个实施方案中，本发明的TIM3结合分子包含如SEQ ID NO：5所示的氨基酸序列和/或如SEQ ID NO：13所示的氨基酸序列。