[发明专利]一种4-甲氧基-2,3,5-三甲基-吡啶氮氧化物的合成方法

说明书

本发明公开了一种4‑甲氧基‑2,3,5‑三甲基‑吡啶氮氧化物的合成方法，包括以下步骤：S1、2,3,5‑三甲基吡啶‑N‑氧化物经溴代反应、甲氧基取代得到4‑溴‑2,3,5‑三甲基‑吡啶氮氧化物；S2、4‑溴‑2,3,5‑三甲基‑吡啶氮氧化物经甲醇钠取代反应生成奥美拉唑的重要中间体4‑甲氧基‑2,3,5‑三甲基‑吡啶氮氧化物。本发明工艺路线中先采用了溴酸盐和溴化盐这种温和的溴化反应条件，然后再利用溴代物中间体进行甲氧基取代反应，整个工艺设计简单，反应条件温和，操作简便易行。

技术领域

本发明属于制药领域，涉及化合物4-甲氧基-2,3,5-三甲基-吡啶氮氧化物的合成。

背景技术

奥美拉唑化学名5-甲氧基-2-[[（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，应用于临床上治疗胃和十二指肠溃疡、胃食管反流病等酸相关性疾病。4-甲氧基-2,3,5-三甲基-吡啶氮氧化物经过重排反应生成的4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶甲醇，是合成奥美拉唑的重要中间体。

Junggren等在专利[US4255431]、Brandstrom等在专利[US4620008]中描述，2，3,5-三甲基吡啶经过氮氧化、硝化、甲醇钠条件的甲氧基取代得到4-甲氧基-2,3,5-三甲基-吡啶氮氧化物。

2004年，徐宝财等在描述了2，3，5-三甲基吡啶先通过用过氧化氢/冰醋酸氮氧化生成吡啶-N-氧化物，经过硝化，在钠氢条件下的甲氧基取代生成4-甲氧基-2,3,5-三甲基-吡啶氮氧化物。（精细化工，2004，21(1)：67-69）

本发明方法采用2，3,5-三甲基吡啶为起始原料经氮氧化、溴代、甲氧基取代制备4-甲氧基-2,3,5-三甲基-吡啶氮氧化物，避免了硝化反应等危险工艺的使用，确保生产操作更安全，同时，对溴代物进行甲氧基化后产生的副产物溴化钠还可以回收循环使用，降低了生产原料成本，两步合成操作简单，反应条件温和，不需采用国家重点监管的危险化工工艺，且减少了因混酸硝化产生大量的废水处理难度，非常适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种化合物4-甲氧基-2,3,5-三甲基-吡啶氮氧化物的合成方法，其合成工艺简单，反应条件温和，不需使用危险化工工艺，且废水产生量小，整体收率较高，适合工业化放大生产。

本发明的目的是通过以下技术方案得以实现：以2，3,5-三甲基吡啶为起始原料，经氮氧化反应、溴代反应、甲氧基取代，得到4-甲氧基-2,3,5-三甲基-吡啶氮氧化物、其中，各个步骤的反应式如下，

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溴代反应中，4-溴-2,3,5-三甲基-吡啶氮氧化物的合成条件，其溴代试剂为溴酸钠或溴化钠。

溴代反应中，4-溴-2,3,5-三甲基-吡啶氮氧化物的合成条件，采用硫酸催化反应。

甲氧基取代反应中，4-甲氧基-2,3,5-三甲基-吡啶氮氧化物的合成中，取代试剂采用甲醇钠，溶剂采用甲醇或N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。

甲氧基取代反应中，4-甲氧基-2,3,5-三甲基-吡啶氮氧化物的合成中，采用加入四丁基溴化铵或三乙基苄基氯化铵作为相转移催化剂。

S1中溴代反应包括：取溴化钠、溴酸钠、2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物加至水中，室温条件下搅拌溶解，在0~5℃缓慢滴加浓硫酸，滴加完毕，室温下搅拌反应15h。

S2中取代反应包括：取4-溴-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物加入无水DMF或无水甲醇，室温条件下加入甲醇钠，再加入四丁基溴化铵或三乙基苄基氯化铵作为相转移催化剂，升温至80-100℃搅拌反应6小时。