[发明专利]鞣花酸及其代谢衍生物尿石素类化合物在制备免疫调节的药物中的应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，涉及鞣花酸及其代谢衍生物尿石素类化合物在制备治疗自身免疫疾病及器官/组织移植后免疫排斥的药物中的应用。本发明以涉及自身免疫及免疫调节的经典动物模型——实验性自身免疫性脑脊髓炎、溃疡性结肠炎、皮肤移植为例，从神经功能评分、病灶组织病理改变、炎症因子表达、促炎细胞数量等多方面、多角度实验证明鞣花酸及其代谢衍生物显著减轻了实验性自身免疫性脑脊髓炎疾病程度，抑制炎性细胞向中枢的浸润；显著改善溃疡性结肠炎的病理状态，恢复了结肠长度；并且能够抑制皮肤移植模型中皮片的炎性细胞浸润，上调调节性T细胞比例，增强免疫耐受，具有较高的临床应用价值和开发前景。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及鞣花酸及其代谢衍生物尿石素类化合物在制备免疫调节的药物中的应用，特别是在制备治疗自身免疫疾病及器官/组织移植后免疫排斥的药物中的应用。

背景技术

免疫调节剂(Immunomodulator)是能够调节免疫系统功能的一类药物，通过增强或抑制与免疫反应相关的细胞(T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞等)功能，使之恢复至正常水平从而发挥治疗作用。免疫调节剂主要用于器官移植抗排斥反应和自身免疫病如类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)、系统性红斑狼疮(Systemic LupusErythematosus,SLE)、白癜风(Vitiligo)、银屑病(Psoriasis)、炎性肠病(InflammatoryBowel Disease,IBD)、移植物抗宿主病(Graft Versus-Host Disease,GVHD)和多发性硬化症(Multiple sclerosis,MS)等。其中，MS是一种异常激活的免疫细胞攻击中枢神经系统(Central Nervous System,CNS)的慢性炎症脱髓鞘疾病，该病以炎性细胞因子浸润和脱髓鞘为特征，临床症状主要包括视神经功能障碍、复视、肢体感觉或活动障碍、共济失调等。MS的发病率因地区而异，发病机制尚不完全明确，目前的研究表明，它可能与遗传因素、病毒感染、环境因素、自身免疫等有关。实验性自身免疫性脑脊髓炎(Experimental autoimmuneencephalomyelitis,EAE)因其与MS具有相似的病例特征和疾病进展，成为其最广泛使用的动物模型。溃疡性结肠炎(Ulecerative Colitis,UC)属于IBD的一种，是发生在结直肠、原因尚不明确的慢性非特异性炎症性疾病，本病好发于中青年，其出现的腹泻、黏液脓血便、腹痛等症状严重影响患者的生活质量。其病因复杂，涉及遗传、免疫、菌群等多个方面，因本病难治愈、易复发、癌变风险高、往往需要终生服用免疫抑制剂，世界卫生组织将其列为现代难治病之一。

免疫调节剂最大的应用市场是器官移植后的免疫排斥反应。根据国家卫健委统计，我国每年约有30万人因末期器官功能衰竭患者需要移植，然而每年器官移植手术仅1万例左右，供需比例为1:30，缺口巨大。在供体器官如此严重短缺的情况下，如何做好移植术后移植器官功能保护，成为亟待解决的问题。器官移植术后的急、慢性排斥反应是器官移植术后常见也是最关键的临床问题，是导致移植器官功能丧失的重要原因之一。尽管近年来开发了环孢菌素A(CsA)、芬戈莫德(FTY-720)、环磷酰胺(CTX)等一线药物，但这些药物如芬戈莫德来源稀少，造价昂贵；环孢菌素和环磷酰胺又具有广泛的免疫抑制作用，易引起各种毒副作用和并发症。天然植物源抗炎药物在免疫调节中的应用逐渐引起了人们的重视，并取得了一定的成果。如雷公藤的代表制剂雷公藤多苷片被世界卫生组织(WHO)认定为治疗关节炎的“中国首创植物新药制剂”。因天然产物来源广泛，物种多样性丰富，是免疫调节剂候选药物的巨大储备。

鞣花酸(Ellagic acid，EA)是一种广泛分布于石榴、草莓、黑莓及胡桃等众多软果、坚果中的天然多酚类抗氧化剂，它是3,4,5-三羟基苯甲酸(没食子酸或五倍子酸)的二聚衍生物，呈反式没食子酸单宁结构。其在自然界中主要以缩合形式——鞣花单宁(Ellagitannin，ET)存在，鞣花单宁在体内先水解为鞣花酸，鞣花酸通过肠道菌群的生物转化，分解为易吸收和利用的尿石素类物质，其中以尿石素A(UrolithinA,URA)最具代表性。

发明内容