[发明专利]一类选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用盐及其制备方法与用途

说明书

本发明公开了一类选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用盐及其制备方法与用途，该抑制剂具有通式(Ⅰ)或通式(Ⅱ)的选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐，并提供该抑制剂或其可药用盐的制备方法及在制备预防或治疗阿尔茨海默氏病药物中的应用。本发明所示的化合物或其可药用的盐具有良好的体外靶标活性，极高的选择性，可作为进一步开发通过选择性抑制丁酰胆碱酯酶来发挥抗阿尔茨海默氏病作用的先导物质。

技术领域

本发明涉及一类丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用盐及其制备方法与用途，尤其涉及一类选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可用盐及其制备方法与用途。

背景技术

阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD)是一种常见的神经退行性疾病，也是痴呆症的主要病因。据统计，AD影响着大约2400万人，预计到2050年将翻两番。AD患者主要集中为65岁甚至85岁以上的老人，临床表现为记忆和认知功能的退行性丧失，日常生活能力的减退并伴有各种神经精神症状。这个问题在中国显得更为突出：随着中国老龄化进程的加快，未来中国将成为阿尔茨海默症的重灾区。因此，寻找对AD治疗有效的药物及治疗策略已成为整个世界医药领域内亟待解决的关键性难题。

AD发病因素极为复杂，尽管目前科学家们对AD确切病因尚未定论，但前期大量研究表明，AD主要是由于遗传基因、衰老和外界环境因素共同的作用后所诱发的，主要病理学表现为胆碱能功能障碍，淀粉样蛋白β肽(amyloid-βprotein,Aβ)沉积形成老年斑(senileplaque,SP),Tau蛋白过度磷酸化导致的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT)、Ca+失衡、氧化应激、线粒体功能损伤及神经炎性反应。AD患者有着明显的胆碱能功能障碍，由此演变来的胆碱能学说是比较公认的AD病理生理学假说，并提供了首要合理治疗AD的方法。胆碱能假说认为在AD病理过程中，在患者的前脑和基底核内出现胆碱能神经元的大量缺失，胆碱能受体及受体后信号传导遭到破坏，导致其神经纤维投射区——海马和大脑皮层的乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)水平显著降低。胆碱能功能障碍表现出的胆碱能神经元死亡，ACh降低，胆碱能传递丧失，导致记忆和认知功能障碍，均表示可以通过增强胆碱能系统改善AD表现出的认知功能障碍。

胆碱能系统是指合成ACh并以此作为神经递质的神经网络系统，广泛分布于脊髓、脑干和大脑皮质等。在乙酰胆碱合成并释放至突触间隙发挥生理效应后，乙酰胆碱与受体解离，经突触间隙内的胆碱酯酶水解为胆碱和乙酸而失活，部分胆碱可被重新吸收再利用。胆碱酯酶分为乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase,AChE)和(Butyrylcholinesterase,BChE)，其中AChE负责80％胆碱活性，BChE占20％。BChE的辅助调节功能随着AD病程的发展发生变化，随进程发展AChE的水平下降到正常的55％～67％，然而AChE的下调并未引起疾病，晚期AD患者BChE/AChE由正常脑中的0.2升高到11，BChE代替AChE起水解胆碱的作用。大脑皮质的AChE活性也逐渐降低并较正常脑组织降低10％～15％，而BChE活性逐渐增高甚至可升高120％。据研究，认知功能正常组的额叶皮质几乎不表达BChE，但AD组额叶皮质BChE表达水平明显增高。以上均可促使乙酰胆碱分解增加、表达下调，从而引起胆碱能神经递质传递障碍，导致并加重AD。此外，BChE出现在神经炎性斑形成之前，贯穿Aβ沉积自良性至恶性的过程，促进了AD的发病与进程。