[发明专利]一类AKR1C3选择性抑制剂及其制备方法与用途

说明书

本发明公开了一种AKR1C3选择性抑制剂及其制备方法与用途，公开了如式(Ⅰ)的一类具有苯甲酰胺结构的AKR1C3选择性抑制剂及其制备方法，靶标活性测试证明，本发明的化合物具有可明显抑制AKR1C3的活性，可作为进一步开发为通过抑制醛酮还原酶AKR1C3来治疗和/或预防疾病的药物，有机会为肿瘤耐药相关机制学研究奠定分子基础。

技术领域

本发明涉及一种AKR1C3抑制剂及其制备方法与用途，尤其涉及一种AKR1C3选择性抑制剂及其制备方法与用途。

背景技术

醛酮还原酶1C(AKR1C)是醛酮还原酶(AKR)超家族的一个亚家族。人AKR1C亚家族由四种亚型组成(AKR1C1-AKR1C4)，作为Ⅰ相代谢酶，它们依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)在类固醇还原过程中发挥关键作用。这些酶的底物范围广泛，包括内源性类固醇、前列腺素和外源性化合物等。

AKR1C3与AKR1C1、AKR1C2和AKR1C4有很高的序列同源性(86％)，但它们表现出不同的分布偏好和生物学功能。AKR1C1和AKR1C2在不同的组织类型中广泛表达。其中，AKR1C1能促进孕酮失活，主要作为20-酮类固醇还原酶发挥作用。AKR1C2能介导强效雄激素5α-二氢睾酮失活，主要作为3-酮类固醇还原酶发挥作用；AKR1C4仅在肝脏中表达，参与胆汁的合成。对于5α/5β-四氢类固醇的形成，AKR1C4的催化效率最强；AKR1C3在内分泌器官(前列腺、肾上腺、乳腺和子宫)中表达，参与肾上腺和类固醇的从头合成；它主要作为17-酮还原酶，能将Δ⁴-雄烯-3，17-二酮和5α-雄烯-3，17-二酮分别转化为睾酮和5a-二氢睾酮。其中，睾酮和5a-二氢睾酮作为更强效的雄激素，对雄激素受体的亲和力增强。此外，AKR1C3还可以通过还原雌酮、孕酮，以受体前调节的方式，改变雌激素受体及孕酮受体对配体亲和力。值得注意的是，在前列腺中，AKR1C2和AKR1C3对5α-二氢睾酮的激活具有完全相反的催化作用。因而当针对特定疾病时，高选择性的AKR1C3抑制剂具有许多优势。例如在前列腺癌中，选择性AKR1C3抑制剂有望在前列腺癌的治疗中可以取得良好的效果，而如若抑制AKR1C2的活性反而增强了前列腺的增殖信号。

与此同时，AKR1C3还以激素非依赖性的方式在细胞增殖中发挥调节作用。AKR1C3作为前列腺素F2合成酶，能催化前列腺素D2(PGD2)转化为9α，11β-PGF2α、将前列腺素H2(PGH2)转化为PGF2α。9α、11β-PGF2α和PGF2α均可以通过刺激丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联信号通路作用于PGF受体，促进细胞的增殖。因而，作为PGF2合成酶，AKR1C3以激素非依赖性的方式对细胞增殖起着至关重要的调节作用。进一步研究AKR1C3相关的病理机制可能使其成为激素非依赖性疾病治疗的有用靶点。

另外，由于作用底物广泛，AKR1C3在外源化合物代谢中具有双重功能。一方面，AKR1C3通过其羰基还原酶的角色，介导蒽霉素的失活及耐药性的产生。另一方面，AKR1C3通过发挥硝基还原酶作用，将硝基转化为羟氨基，诱导氮芥抗癌药物的激活。

综上所述，AKR1C3可作为多种癌症发展过程的潜在标志物及重要的治疗靶点。AKR1C3的高表达与肿瘤侵袭、化疗耐药密切相关。目前对于AKR1C3生物功能研究及抑制剂的研究报道较少，开发特异性靶向AKR1C3的抑制剂可为肿瘤的治疗提供新的治疗策略。同时高选择性AKR1C3抑制剂也可以应用为工具分子进行病理学机制研究。更为重要的是，发现有效的靶向AKR1C3的结构新颖药物可能会为逆转耐药提供新的研究方向，攻克肿瘤治疗中的关键难题。

发明内容

发明目的：本发明的目的是为了提供一类选择性高、活性强的AKR1C3选择性抑制剂；本发明的另一目的是提供所述AKR1C3选择性抑制剂的制备方法。本发明的最后一项目的是提供所述AKR1C3选择性抑制剂的用途。

技术方案：本发明的AKR1C3选择性抑制剂，为通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：