[发明专利]一种PD-L1调控剂及其应用

权利要求书

1.一种抑制细胞中PD-L1的方法，其包括使所述细胞暴露于叶酸循环的抑制剂。

2.一种抑制肿瘤细胞生长的方法，其包括使所述肿瘤细胞暴露于叶酸循环的抑制剂。

3.一种治疗肿瘤的方法，其包括向有此需要的对象施用叶酸循环的抑制剂。

4.如权利要求1至3任一项所述的方法，其中所述抑制剂抑制5,10-meTHF到10-formyl-THF的转化，特别地所述抑制剂抑制将5,10-meTHF转化为10-formyl-THF的酶，更特别地所述酶是亚甲基四氢叶酸脱氢酶2(MTHFD2)或亚甲基四氢叶酸脱氢酶2样蛋白(MTHFD2L)，优选地所述抑制剂特异性抑制MTHFD2和MTHFD2L之一，更优选地所述抑制剂特异性抑制MTHFD2。

5.如权利要求1至3任一项所述的方法，其中所述抑制剂抑制10-formyl-THF到Formate的转化，特别地所述抑制剂抑制将10-formyl-THF转化为Formate的酶，更特别地所述酶是亚甲基四氢叶酸脱氢酶1样蛋白(MTHFD1L)。

6.如权利要求1至3任一项所述的方法，其中所述抑制剂抑制Formate到10-formyl-THF的转化，特别地所述抑制剂抑制将Formate转化为10-formyl-THF的酶，更特别地所述酶是亚甲基四氢叶酸脱氢酶1(MTHFD1)。

7.如权利要求1至3任一项所述的方法，其中所述抑制剂抑制10-formyl-THF到5,10-meTHF的转化，特别地所述抑制剂抑制将10-formyl-THF转化为5,10-meTHF的酶，更特别地所述酶是亚甲基四氢叶酸脱氢酶1(MTHFD1)。

8.如权利要求1至7任一项所述的方法，所述抑制剂选自小分子化合物、多核苷酸、蛋白质(如抗体)和病毒。

9.如权利要求1至8任一项所述的方法，其中所述抑制剂为多核苷酸，其包含靶向抑制亚甲基四氢叶酸脱氢酶1(MTHFD1)、亚甲基四氢叶酸脱氢酶2(MTHFD2)、亚甲基四氢叶酸脱氢酶1样蛋白(MTHFD1L)或亚甲基四氢叶酸脱氢酶2样蛋白(MTHFD2L)基因表达的序列，例如所述多核苷酸是RNA干扰抑制剂，特别地，所述多核苷酸长度为10-100、15-30或18-25，例如12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30。

10.如权利要求9所述的方法，其中所述多核苷酸包含GGAUGCUUCACUUUGUCAA(SEQ IDNO：26)、GAAUGAAGACUCUACUGUA(SEQ ID NO：27)、AGUUCUAAGUUUAUUGCAA(SEQ ID NO：28)、UGGCAAUGCUAAUGAAGAA(SEQ ID NO：33)、CUCGCGGCAGUUCGGUAAGA(SEQ ID NO：30)、GUGUGGCCGUUUGUUGCCUG(SEQ ID NO：36)、GCUGCAGGUAAGAACACAAG(SEQ ID NO：38)中任一项所示的序列，或其互补序列。

11.如权利要求10所述的方法，其中所述多核苷酸的形式为小干扰RNA(siRNA)、短发夹RNA(shRNA)或小向导RNA(sgRNA)。

12.如权利要求11所述的方法，其中所述多核苷酸为短发夹RNA，所述短发夹RNA序列包含GGAUGCUUCACUUUGUCAA(SEQ ID NO：26)或其互补序列，特别地所述短发夹RNA的序列为CCGGGGAUGCUUCACUUUGUCAACUCGAGUUGACAAAGUGAAG CAUCC(SEQ ID NO：39)。