[发明专利]神经激肽1受体抑制剂的外用制剂及其制备方法

说明书

本发明公开一系列神经激肽1受体（neurokinin‑1 receptors,NK1 receptors）抑制剂的外用制剂及其制备方法。所述NK1受体抑制剂包括不限于：阿瑞匹坦、福沙匹坦、罗拉匹坦、奈妥匹坦或其药学上可接受的盐。所述外用制剂包括但不限于：软膏、乳膏、凝胶、酊剂、洗剂、气雾、喷雾、搽剂、泡沫剂、贴剂、贴膏剂等。本发明所述NK1受体抑制剂的外用制剂，可缓慢、匀速递送药物，减少口服药物因溶出吸收而导致的血药浓度波动；可提高对局部病变的针对性并减少全身副作用；同时为不便于口服用药的患者提供依从性较高的选择，在临床上对缓解癌症患者痛苦具有重要意义。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一系列NK1受体抑制剂的外用制剂及其制备方法。

背景技术

目前癌症主要治疗手段包括手术、化疗及放疗，但在治疗过程中常会导致许多不良反应，如：手术后伤口疼痛，顺铂等药物化疗引发恶心、呕吐、皮炎、脱发等，极大程度增加癌症患者的生理及心理痛苦。

化疗所致的恶心呕吐 (chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV)是癌症治疗过程中最常见的不良反应，约有70%~80%的患者会出现该症状，严重的恶心呕吐不仅导致营养缺乏、脱水和电解质失衡，还会使患者被迫中止有效的治疗。经研究发现，化疗中发生恶心呕吐主要由中枢神经受刺激导致，多与神经激肽有关，其中，P物质是世界上发现最早的神经激肽，是中枢神经最重要的神经递质之一，主要位于中枢和外周神经系统神经元及胃肠道中，与呕吐、抑郁、炎性疼痛及其他炎症有关；神经激肽受体（neurokininreceptors ,NK receptors）包括：NK1受体、NK2受体和NK3受体，NK1受体分布最广，存在于炎症细胞质膜以及中枢和外周神经系统。NK1受体与P物质结合，进而参与疼痛与应激信号，在炎症反应和平滑肌收缩中发挥复杂生理功能。

NK1受体抑制剂可与NK1受体高选择性结合，且亲和力高，对化疗引起的恶心和呕吐具有良好治疗效果。目前常用NK1受体抑制剂包括：阿瑞匹坦、福沙匹坦、罗拉匹坦、奈妥匹坦等，临床上常与镇吐药合用，预防癌症术后及化疗过程中出现的急性和迟发性恶心呕吐。此外也有相关文献和临床研究表明，NK1受体抑制剂对癌症治疗中引发的脱发、皮疹、皮肤瘙痒或其他神经源性炎症也有治疗作用。

目前NK1受体抑制剂上市剂型主要为口服和注射剂，通过进入血液循环发挥全身作用。对于部分中、晚期癌症患者，可能存在胃肠道反应严重或意识模糊不便于口服用药，而注射疼痛会进一步增加患者的痛苦程度，依从性低；对于仅出现脱发、皮炎等局部病症的患者，全身给药的针对性较低，同时会增大全身副作用风险；此外，口服用药易受胃肠道因素影响，且由于药物溶出吸收过程导致血液波动较大。因此，需寻找针对性更高、副作用风险更低、依从性更好的给药方式。

发明内容

有鉴于此，本发明的主要目的在于提供一系列NK1受体抑制剂的外用制剂及其制备方法，以解决现有技术中存在的问题，通过外用给药的方式，提高病症针对性和患者依从性，减少副作用风险。

目前NK1受体抑制剂上市剂型主要为口服和注射剂，针对癌症患者治疗具有一定局限。相比之下，外用制剂无需经过胃肠道，可避免食物及胃肠环境的影响，同时也可避免注射剂带来的疼痛，依从性好；且对于局部病变，外用制剂的安全性和针对性均更高；且许多NK1受体抑制剂，如：阿瑞匹坦，分子量较小，熔点低，pKa 接近中性，logP在1~5之间，从理化性质分析具备外用的潜力，因此，将其制为外用制剂，用于缓解与癌症治疗相关的不良反应，将在临床上具有重要意义。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

一系列NK1受体抑制剂的外用制剂，所述NK1受体抑制剂包括不限于：阿瑞匹坦、福沙匹坦、罗拉匹坦、奈妥匹坦或其药学上可接受的盐；优选地，所述NK1受体抑制剂为阿瑞匹坦。

所述外用制剂包括但不限于：软膏、乳膏、凝胶、酊剂、洗剂、气雾、喷雾、搽剂、泡沫剂、贴剂、贴膏剂等。