[发明专利]一种小分子化合物金银花双黄酮Japoflavone D的应用

说明书

本发明涉及一种NRF2蛋白抑制剂在制备治疗感染结核分枝杆菌而诱发的疾病的药物中的应用，以NRF2蛋白为靶点抑制巨噬细胞内结核分枝杆菌的生长。本发明公开了NRF2‑SOD2信号通路在巨噬细胞调控结核杆菌存活中的重要作用，本发明还提供了一种能够靶向调节该信号通路的小分子化合物JapoflavoneD，该化合物结构简单，安全性高，促进巨噬细胞内结核杆菌清除效果明显。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种小分子化合物金银花双黄酮Japoflavone D的应用。

背景技术

结核病是由结核分枝杆菌感染引起的慢性传染病。全球每年结核病发病人数 超过1000万例，死亡超过160万例，多年来一直是全球十大死因之一。虽然现 有的结核病一线治疗药物如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等对由敏感结核菌导致的 结核病治疗成功率达到90％，但由于疗程长(6-9个月)，病人依从性和药物毒 副作用等原因，目前仍有大约3～9％的病例复发。更重要的是，现有药物对耐多 药结核(MDR-TB)治疗成功率不足50％，这部分病人正面临着“无药可治”的 严峻挑战。而且耐多药结核病病例从2009年的每年250,000例增加到2016年的 每年490,000例，大约增加了95％。因此，探索有效的治疗耐多药结核新方案是 临床上亟待解决的难题。

目前，MDR-TB抗结核治疗方案主要包括以下几个方面：一、现有抗结核 药物的重新组合使用。但是这种方法使患者治疗时间大大延长，治疗费用大幅提 高。二、新型抗结核药物的研发，如德拉马尼(Delamanid)、贝达喹啉(Bedaquiline) 等。但是由于具有较高的生物毒性，不能单独作为抗痨药物使用，使用条件较为 苛刻。而且，这些新的药物尽管作用机制不尽相同，但本质上都是直接作用于结 核菌本身，因此始终存在着交叉耐药的风险。三、细胞免疫疗法。虽然近年来有 报道称应用免疫制剂辅助治疗耐药结核病取得不错疗效，但总体来看免疫治疗疗 效不确切，花费高，临床大规模应用难度大。

由于现有的耐多药结核治疗方案仍存在诸多不足，结核病宿主定向治疗 (Host-directed therapy，HDT)越来越收到大家的关注。目前所有的抗结核药物 都是直接作用于结核菌本身，不仅存在的交叉耐药的风险，同时也忽略了宿主免 疫在抗结核中的作用。在所有结核菌感染人群中，90％以上的人并不发展为结核 病而成为潜伏感染者，这表明宿主免疫能够有效清除结核菌感染。HDT不仅是 在药物敏感的结核菌，更是在耐多药的结核菌的治疗中具有重要价值。因此，提 高宿主抗结核免疫是研发耐多药结核病治疗方案的重要思路。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种小分子化合物金银花双黄 酮Japoflavone D的应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

提供一种NRF2蛋白抑制剂在制备治疗感染结核分枝杆菌而诱发的疾病的 药物中的应用，以NRF2蛋白为靶点抑制巨噬细胞内结核分枝杆菌的生长。

优选地，所述NRF2蛋白抑制剂包括金银花双黄酮Japoflavone D或其药用 盐、其溶剂化物、其水合物、其前药中的一种或多种。

优选地，所述感染结核分枝杆菌而诱发的疾病包括肺结核、肠结核、结核性 腹膜炎、结核性脑膜炎。

优选地，所述药物为固体制剂或液体制剂。

优选地，所述固体制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、滴丸剂、合剂、 散剂；所述液体制剂包括注射针剂、口服液剂、软胶囊剂、气雾剂。

本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：

本发明公开了NRF2-SOD2信号通路在巨噬细胞调控结核杆菌存活中的重要 作用，本发明还提供了一种能够靶向调节该信号通路的小分子化合物Japoflavone D，该化合物结构简单，安全性高，促进巨噬细胞内结核杆菌清除效果明显。

附图说明