[发明专利]一种依匹哌唑有关物质的检测方法和应用

说明书

本发明公开了一种依匹哌唑有关物质的检测方法和应用。本发明的一种依匹哌唑有关物质的检测方法，能够一次性检测出中间体7‑羟基‑1H‑喹啉‑2‑酮(中间体1)、7‑(4‑氯丁氧基)‑1H‑喹啉‑2‑酮(中间体2)、1‑(苯并[b]噻吩‑4‑基)哌嗪盐酸盐(中间体3)和杂质1‑溴‑4‑氯丁烷这些依匹哌唑有关物质，且分离度好，检测时间短，洗脱程序简单。该方法应用于依匹哌唑的制备中，能控制各中间体的质量，进而更有效地控制产品质量。

技术领域

本发明属于药物分析化学技术领域，具体涉及一种依匹哌唑有关物质的检测方法和应用。

背景技术

依匹哌唑(Brexpiprazole)，作为一种新型多靶点作用机制的药物，是一种实验性血清素-多巴胺活动调节剂，可作用于多巴胺D2和5-HT2A受体。该产品于2015年7月11日获美国FDA批准上市，商品名为Rexulti。依匹哌唑具有独特的药理学靶向性，对于精神分裂的治疗以及重度抑郁症的辅助治疗均有一定效果。与阿立哌唑相比较，依匹哌唑在与多巴胺类受体表现出更高的亲和力，而对H受体、M1受体的亲和力相对较低。在临床试验试验中表现出了良好的安全性和耐受性。

依匹哌唑合成过程中涉及到多种中间体和杂质，包括中间体7-羟基-1H-喹啉-2-酮(中间体1)(CAS号：70500-72-0)、7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(中间体2)(CAS号：913613-82-8)、1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐(中间体3)(CAS号：913614-18-3)和杂质1-溴-4-氯丁烷(CAS号：6940-78-9)。中间体作为依匹哌唑合成过程中的中间产品，可能由于反应不完全而残留在成品中，其质量情况直接影响依匹哌唑成品的质量和安全性、有效性。

相关技术专利CN106770746A中提供了一种依匹哌唑中间体中1-溴-4-氯丁烷的检测方法，该方法仅能检测中间体2和1-溴-4-氯丁烷。专利CN109307716A和专利CN111912914A对依匹哌唑中有关物质进行准确有效的分离检测，但均并不能检出1-溴-4-氯丁烷。且使用的流动相均为缓冲盐-乙腈体系，检测时间长，梯度洗脱程序复杂。

发明内容

本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明的第一个方面提出一种依匹哌唑有关物质的检测方法，能够一次性检测出中间体7-羟基-1H-喹啉-2-酮(中间体1)、7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(中间体2)、1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐(中间体3)和杂质1-溴-4-氯丁烷这些依匹哌唑有关物质，且分离度好，检测时间短，洗脱程序简单。

本发明第二个方面提出一种上述依匹哌唑有关物质的检测方法的应用。

根据本发明的第一个方面，提出了一种依匹哌唑有关物质的检测方法，包括如下步骤：

S1：配制依匹哌唑分离度溶液；

S2：配制依匹哌唑有关物质的标准对照品溶液；

S3：使用反相高效液相色谱测定分离度溶液和有关物质的标准对照品溶液；

所述反相高效液相色谱的条件为：

流动相：A：乙腈；B：高氯酸水；

洗脱程序：等度洗脱。

在本发明的一些实施方式中上述反相高效液相色谱中流动相B的质量浓度为0.05％～0.15％。流动相B的质量浓度过低会导致中间体1出现拖尾现象，中间体2存在双峰；质量浓度过高会使测得的中间体2拖尾严重，且无法检测出杂质1-溴-4-氯丁烷.

在本发明的一些优选的实施方式中，以体积分数计，上述反相高效液相色谱中等度洗脱为A：B＝30:70。

在本发明的一些更优选的实施方式中，上述反相高效液相色谱中流动相的流速为(0.5～1.0)mL/min；进一步优选为0.6mL/min。