[发明专利]一种β-卡波林苯磺酰基呋咱衍生物及应用

说明书

本发明公开了一种β‑卡波林苯磺酰基呋咱衍生物及应用，属于天然药物及药物化学领域。具体涉及一系列具有抗肿瘤活性的β‑卡波林苯磺酰基呋咱衍生物的制备方法和在抗肿瘤药物方面新用途。本发明所述的β‑卡波林苯磺酰基呋咱衍生物及其药学上可接受的盐如通式I所示。其中，R和R₁如权利要求书和说明书中所述。

技术领域

本发明属于天然药物及药物化学领域，涉及一种β-卡波林苯磺酰基呋咱衍生物及应用，具体涉及一系列具有抗肿瘤活性的β-卡波林苯磺酰基呋咱衍生物的制备方法及其在抗肿瘤方面的用途。

背景技术

β-卡波林生物碱(β-carboline)是由吲哚环和吡啶环骈合而成，具有多样的药理活性，包括抗痉挛、抗焦虑、抗抑郁、抗惊厥、镇静、止痛、抗疟疾、抗寄生虫等，尤其具有较好的抗肿瘤活性。尽管β-卡波林生物碱具有开发为肿瘤化疗药物的潜力，但其依然存在问题，因此很多研究者对β-卡波林生物碱进行结构修饰。目的是获得活性更强、毒性更低、选择性更好的抗肿瘤候选化合物。

一氧化氮(NO)是一种非常重要的细胞内效应和信使气体分子，具有抗肿瘤、调节血管扩张、神经信号传导和免疫炎症等多种药理作用。

发明内容

本发明以β-卡波林为先导化合物，设计并合成了β-卡波林苯磺酰基呋咱衍生物，并评价了合成衍生物在抗肿瘤方面的生物活性。

发明要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好的β-卡波林苯磺酰基呋咱衍生物及其药学上可接受的盐，并进一步提供一种药物组合物。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

一种β-卡波林苯磺酰基呋咱衍生物及其药学上可接受的盐具有如下I的结构通式：

其中，R为含有1-8个碳原子的烷基；R₁为氢，或含有1-4个碳原子的烷基，或含有4-12个碳原子的芳基或取代芳基、杂环芳基或取代杂环芳基，所述杂环芳基的芳杂环中包含1-3个N、O或S的杂原子，所述取代芳基或取代杂环芳基中的取代基为卤素或含有1-3个碳原子的烷氧基。

优选地，R为含有2-6个碳原子的烷基；R₁为氢，或含有1-3个碳原子的烷基，或含有4-10个碳原子的芳基或取代芳基、杂环芳基或取代杂环芳基，所述杂环芳基的芳杂环中包含1-2个N、O或S的杂原子，所述取代芳基或取代杂环芳基中的取代基为卤素或含有1-3个碳原子的烷氧基。

更优选地，R为含有2-3个碳原子的烷基；R₁为氢，或含有1-2个碳原子的烷基，或含有4-8个碳原子的芳基或取代芳基、杂环芳基或取代杂环芳基，所述杂环芳基的芳杂环中包含1-2个N、O或S的杂原子，所述取代芳基或取代杂环芳基中的取代基为卤素或含有1-2个碳原子的烷氧基。

进一步地，

本发明优选如下衍生物及其药学上可接受的盐的结构式如a～i所示：

本发明的衍生物可用下列方法制备得到：

化合物L-色氨酸1在NaOH溶液中与37％的甲醛溶液37℃反应，得中间体2a；L-色氨酸1在1,2-二氯乙烷中与乙醛或对甲氧基苯甲醛、三氟乙酸110℃反应得到中间体2b-c。然后将中间体2a-c溶解于甲醇中，在冰浴条件下滴加SOCl₂，回流反应得到中间体3a-c。再将3a-c溶于N,N-二甲基甲酰胺中，与高锰酸钾室温反应得到中间体4a-c。最后4a-c在NaOH条件下进行水解得到化合物5a-c；