[发明专利]抗B7H3抗体及其应用

说明书

本发明提供了抗B7H3抗体及其应用，所述抗体可变区包括SEQ ID NO:25～39所示的氨基酸序列。本发明的抗B7H3抗体26B6、6F7、2B8和23H1对B7H3具有显著的结合能力，不仅可以结合纯化的或游离的B7H3蛋白，还可以结合细胞表面的B7H3蛋白；经过人源化改造后，进一步提高了抗体与B7H3的亲和力，在B7H3阳性肿瘤的临床诊断和/或治疗方面具有重要的应用前景。

本申请为申请号为202010622482.X、申请日为2018-06-30、发明名称为“抗B7H3抗体及其应用”的分案申请。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及抗B7H3抗体及其应用。

背景技术

B7-H3是I型跨膜蛋白，属于B7免疫共刺激和共抑制家族，在人体中具有两种同种型2Ig-B7-H3和4Ig-B7H3，在小鼠中具有一种同种型2Ig-B7-H3，人2Ig-B7-H3与小鼠2Ig-B7-H3具有88％的氨基酸同一性。B7-H3具有免疫抑制功能，可以减少T细胞释放的I型干扰素(IFN)、降低NK细胞的细胞毒性。

B7-H3蛋白在正常组织(例如前列腺、乳腺、胎盘、肝脏、结肠和淋巴器官)中表达有限，但是在大部分恶性肿瘤中异常表达。在非小细胞肺癌细胞株和肿瘤组织中可以检测到B7-H3的表达，B7-H3 mRNA和B7-H3蛋白在6种非小细胞肺癌的细胞株中均高表达，在癌细胞的胞膜和胞质中也有表达，表达率约为73％。在表达B7-H3的肿瘤组织中，浸润性淋巴样细胞的数目显著降低，与淋巴结转移呈正相关(Sun Y,Wang Y,Zhao J,et al.B7-H3 and B7-H4 expression in non-small-cell lung cancer[J].Lung Cancer,2006,53(2):143-151.；赵文建，陈春燕，眭文妍等.B7-H3及其与肿瘤关系的研究进展[J].医学综述,2009,15(22):3430-3433.)。

B7-H3在肿瘤细胞中的过表达通常与肿瘤浸润淋巴细胞减少、癌症进展加快以及恶性肿瘤(神经系统肿瘤、黑色素瘤、肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌和透明细胞肾癌)的临床结果密切相关。由于其在多种肿瘤中广泛表达，B7-H3已成为癌症免疫疗法的潜在靶标。B7-H3特异性单克隆抗体(mAb)和抗体-药物偶联物在异种移植小鼠模型中显示出针对B7-H3阳性肿瘤细胞的抗肿瘤活性，并且I期临床试验显示出良好的安全性特征(NCT01099644，NCT02381314和NCT02982941)。由于B7-H3在肿瘤组织细胞中高表达，而在正常组织细胞中不表达或低表达，因此B7-H3被认为是某些肿瘤的诊断标志物。B7-H3与肿瘤的生物学特征具有密切的相关性，有望成为恶性肿瘤的治疗靶点。

hB7H3的结构示意图如图1所示，hB7H3的胞外结构由两个序列几乎完全一致的Ig-V结构域(Ig-V domain)+Ig-C2结构域(Ig-C2 domain)串联而成；一种表达量较高的可变剪接体缺少中间部分，胞外区仅具有一个Ig-V结构域+Ig-C2结构域；小鼠B7H3仅具有一个IgV+IgC2单元。Ig-V domain+Ig-C2 domain的结构与PD-L1类似，4个结构域之间主要以柔性连接肽连接，可以自由摆动；主要以单体形式表达，体外可能出现同源二聚化的现象；而人体内不存在与hB7H3同源性高于30％的蛋白。

发明内容

本发明的目的在于提供抗B7H3抗体及其应用，所述抗体单独和/或与其他药物联合用于癌症的治疗。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供了抗B7H3的抗原结合片段，所述抗原结合片段的重链可变区的CDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:4所示；

所述抗原结合片段的轻链可变区的CDR3的氨基酸序列SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8所示；