[发明专利]BTK和/或BTK的突变体C481S的小分子抑制剂

说明书

本发明涉及一种BTK和/或BTK的突变体C481S的小分子抑制剂，其包括式I所示的化合物或其烯醇化物、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，上述化合物可用于制备预防和/或治疗BTK的活性异常和/或BTK的突变体C481S的活性异常有关的疾病的药物，如自身免疫性疾病、炎症性疾病或癌症。

技术领域

本发明涉及新化合物，尤其涉及一种BTK和/或BTK的突变体C481S的小分子抑制剂。

背景技术

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)对于B细胞受体(BCR)介导的维持B细胞库的信号和反应(Hunter，cell，198750，823-829)以及早期B细胞发育和成熟B细胞活化的调节器是必不可少的。信号通过BCR控制一系列效应反应，包括成熟抗体产生细胞的激活、增殖和分化。BTK也在其他造血细胞中表达，如单核细胞、巨噬细胞和肥大细胞，它调节某些免疫反应，如通过Fc受体刺激的TNF产生。因此，TNF介导的炎症可能由小分子BTK抑制剂调节。BTK在BCR和Fcγ受体(FcγR)信号通路中起重要作用，用于调节B细胞的活化、增殖、分化和存活。在B细胞来源的恶性肿瘤中可以观察到BTK功能的反常，这些B细胞来源的恶性肿瘤包括套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、瓦尔登氏巨球蛋白血症(WM)和多发性骨髓瘤(MM)(Nature. 2010;463(7277):88-92)。因此，BTK被认为是治疗B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病的重要治疗靶点。

伊布替尼是第一个被FDA批准用于治疗曼特尔细胞淋巴瘤(MCL)与慢性淋巴白血病(CLL)和瓦尔登斯特罗姆巨球蛋白血症(WM)(New England Journal of Medicine.2013;369(6):507-516)的不可逆BTK抑制剂(Future Oncology. 2014;10(6):957-967)。伊布替尼能有效抑制某些类型DLBCL的增殖。伊布替尼发挥作用的机制是在细胞内与BTK蛋白第481位的巯基结构共价交联，从而剥夺BTK磷酸化下游信号蛋白功能，发挥抗细胞增殖作用。尽管伊布替尼对B细胞恶性肿瘤有显著的临床疗效，但出现原发性和继发性耐药的病例，预后较差，治疗选择性有限。此外，伊布替尼对BTK激酶有很强的抑制活性，药物本身具有很强的脱靶效应，并引起许多副作用，如腹泻和皮疹，导致自然杀伤细胞功能丧失，引起凝血功能缺陷。大多数对不可逆BTK抑制剂如伊布替尼产生耐药性的CLL患者会出现BTK-C481S突变。据报道，80%的CLL复发患者会有C481S突变(Maddocks KJ, et al. JAMAOncol. 2015; 1:80-87)。另一个研究小组报告说，在第四年，约20%的伊布替尼患者出现临床进展，85%的患者出现C481S突变(Journal of Clinical Oncology Vol 35, number 13,2017, page 1437)。此外，这些突变在复发前平均9个月内被检测到。据报道，BTK激酶C481S突变可导致伊布替尼敏感性显著降低。

BTK已成为治疗B细胞淋巴瘤、白血病和自身免疫性疾病的新分子靶点(Shinoharaet al, Cell 132(2008) pp794-806; Gilfillan et al, Immunological Reviews 288(2009) pp 149- 169; Davis et al, Nature, 463 (2010) pp 88-94)。用小分子抑制剂靶向BTK可能比RA的生物疗法具有优势，例如调节B细胞反应和/或活化，同时更好地维持理想的免疫能力(Franks, S. E., et al., Current Opinion in Immunology (2016), 43:39-45)。

用小分子抑制剂抑制BTK具有治疗免疫紊乱、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经系统疾病的潜力。因此，寻找具有BTK和BTK(C481S)突变体的抑制活性的新型小分子化合物仍然是今后研究的重点。

发明内容