[发明专利]一种卡前列素氨丁三醇中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种卡前列素氨丁三醇中间体的制备方法，包括以下步骤：A)将式Ⅰ所示的苯甲酰科里内酯醇在催化剂和氧化剂的作用下，进行氧化反应，得到式Ⅱ所示的苯甲酰科里内酯醛；B)将式Ⅱ所示的苯甲酰科里内酯醛在碱的作用下与(2‑氧代庚基)膦酸二甲酯反应，得到式Ⅲ所示的15‑酮粗品；对15‑酮粗品进行重结晶，得到15‑酮纯品；C)对15‑酮纯品进行甲基化反应，得到式Ⅳ所示的卡前列素氨丁三醇中间体。本发明避免使用毒性高、环境污染大的试剂。在制备卡前列素中间体15‑酮时，采用混合溶剂重结晶，省去柱层析，操作简便，节省试剂，降低成本。在制备甲基化物过程中，避免使用超低温，且缩短了反应时间，降低了能耗，纯度和收率较高。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种卡前列素氨丁三醇中间体的制备方法。

背景技术

前列腺素是脂肪酸家族中的一种，广泛存在于哺乳动物的细胞中。它们能参与很多生理过程，并且表现出极高的生理活性，例如，促进受精、降低血压、保护胃肠道、调节神经传递质的释放和活动、收缩支气管，还能影响激素的合成与释放。

天然的前列腺素含量低，提取困难，并且稳定性差。因此，科研工作者利用化学手段合成出一系列的前列腺素或中间体，其中甲基化物是前列腺素合成过程中的关键中间体。结构如下：

目前上述甲基化物的合成方法，均存在不适合工业生产的问题。例如需要用到戴斯-马丁试剂、DCC、吡啶和三氯甲烷等污染大、毒性高的试剂；在制备15-酮类似物过程中，采用柱层析纯化，大大增加了成本；在制备甲基化物类似物时，反应温度-50℃以下，反应时间6小时以上，对能源损耗较大。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种卡前列素氨丁三醇中间体的制备方法，制备的产物具有较高的收率和纯度，且降低了能耗，操作简便。

为达到上述目的，本发明提供了一种卡前列素氨丁三醇中间体的制备方法，包括以下步骤：

A)将式Ⅰ所示的苯甲酰科里内酯醇在催化剂和氧化剂的作用下，进行氧化反应，得到式Ⅱ所示的苯甲酰科里内酯醛；

B)将式Ⅱ所示的苯甲酰科里内酯醛在碱的作用下与(2-氧代庚基)膦酸二甲酯反应，得到式Ⅲ所示的15-酮粗品；

对15-酮粗品进行重结晶，得到15-酮纯品；

C)对15-酮纯品进行甲基化反应，得到式Ⅳ所示的卡前列素氨丁三醇中间体；

本发明的反应路线如下：

本发明首先进行氧化反应。

本发明优选的，所述步骤A)具体为：

将苯甲酰科里内酯醇溶于有机溶剂中，加入溴化钾和碳酸氢钠溶液，保持温度不超过0℃，在催化剂作用下与氧化剂反应，得到苯甲酰科里内酯醛反应液。

本发明优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种或多种。更优选为二氯甲烷。

本发明优选的，所述碳酸氢钠溶液为饱和溶液。

本发明优选的，所述催化剂为四甲基哌啶氮氧化物。

本发明优选的，所述氧化剂为次氯酸钠或双氧水。更优选为次氯酸钠。

本发明选用的氧化剂为次氯酸钠，相比现有采用的戴斯-马丁试剂与DCC，价格大大降低，同时后处理更为简便，更环保。

本发明优选的，反应结束后，对体系进行后处理，具体的：

采用有机溶剂萃取，合并有机相，用亚硫酸钠洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，得到苯甲酰科里内酯醛溶液。