[发明专利]一种L-薄荷醇载吲哚美辛复合颗粒及其制备方法

说明书

本发明提供了一种L‑薄荷醇载吲哚美辛复合颗粒及其制备方法，所述复合颗粒为球形复合颗粒，所述复合颗粒中L‑薄荷醇和吲哚美辛的质量比为(0.63～3.55):1。L‑薄荷醇载吲哚美辛复合颗粒具有较好的均一度和流动性，不易聚结，产品各个组分之间比例可调，其中L‑薄荷醇以稳定α晶型存在，吲哚美辛为药用的γ晶型存在，同时复合颗粒可以显著增加其透皮速率以提高治疗效果。L‑薄荷醇载吲哚美辛复合颗粒的制备方法简单，价格低廉，易于实现，不使用辅料，颗粒圆润，能耗低，效率高，仅使用水作为溶剂，绿色环保，高度混合，可实现工业化且经济投入低。

技术领域

本发明属于化学工程工业结晶技术领域，具体涉及一种L-薄荷醇载吲哚美辛复合颗粒及其制备方法。

背景技术

L-薄荷醇(CAS：2216-51-5)，薄荷油的主要成分，又名L-孟醇、天然薄荷脑、薄荷醇(左旋)等，英文名称为L-Menthol，分子式C₁₀H₂₀O，分子量156.27，通常为白色针状晶体，具有清凉的薄荷香气。薄荷醇大多是从植物中提取，其α晶型为热力学稳定晶型，同时其微溶于水，易溶于醇、氯仿、醚、冰醋酸、液状石蜡及石油醚。L-薄荷醇可用作牙膏、香水、饮料和糖果等的赋香剂，在医药上用作刺激药，作用于皮肤或粘膜，有清凉止痒作用，内服可作为驱风药，用于头痛及鼻、咽、喉炎症等。吲哚美辛(CAS：53-86-1)，化学名称1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸，分子式C₁₉H₁₆ClNO₄，分子量357.79，通常为白色的结晶粉末，具有光敏的性质。溶于丙酮，略溶于乙醇，乙醚，氯仿和甲醇，微溶于苯，极微溶于甲苯，几乎不溶于水。吲哚美辛别名消炎痛，英文名Indometacin，密度为1.32g/cm³，熔点为155～162℃。吲哚美辛存在多晶型现象，且其易于形成溶剂合物，目前文献已经报道12种晶型，其中γ晶型为药用晶型。吲哚美辛是一种典型的非甾体抗炎药，其突出作用是抗炎、解热，对水杨酸类药物耐受性较差的强制性脊椎炎、风湿性关节炎、骨关节炎治疗效果显著。

CN107074703A提到一种利用外滚筒，喷嘴条，滴造型器和冷却带组合设备制备L-薄荷醇球形颗粒的方法，但是这种方法工艺流程长，设备要求高，并且需要提前制备种晶。CN102772372A提出一种吲哚美辛包合物微球的制备方法，过程包括包合物制备以及微球制备两个方面，工艺复杂难以实现工业化。CN111511367A提出吲哚美辛和薄荷酯的药物组合物作为抗炎剂的用途，但其设备较复杂且产品粉体性能较差，不利于下游工序的操作。

因此，寻找一种高度混合、绿色环保、晶体颗粒均匀、流动性好并且可实现工业化的L-薄荷醇载吲哚美辛复合颗粒产品及制备方法仍然是现有技术无法解决的技术问题。

发明内容

联合用药由于其具有发挥药物的协同治疗作用以提高疗效，延迟或减少耐药性的发生，减少个别药剂量从而减少毒副反应等优势，一直是医药领域的研究热点。L-薄荷醇作为一种纯中药提取物，安全性大，外用时有凉爽感，另外也可以作为外用制剂的助渗剂。已有文献报道L-薄荷醇对吲哚美辛的透皮吸收有显著的促进作用，同时还能缩短该药物透皮吸收的滞后时间。因此，L-薄荷醇与吲哚美辛合用的研究不仅使其药用价值得到进一步的提升，而且在多种药物联合治疗领域具有重要意义。为了克服现有产品制备方法的缺陷，本发明提供了一种利用油析结晶共聚制备L-薄荷醇载吲哚美辛复合颗粒的方法，制备得到颗粒产品混合均匀，比例可调，颗粒紧实，产品不聚结，流动性好，工艺简单，绿色环保。

本发明的技术方案如下：