[发明专利]一种利非司特中间体及其制备方法

说明书

本发明涉及医药化工生产领域，公开了一种利非司特中间体及其制备方法，制备方法反应路线如下：本发明合成方法操作简单、工艺稳定可靠、生产安全，适合工业化生产；且产品转化率较高，所得利非司特中间体纯度高。

技术领域

本发明涉及医药化工生产领域，具体而言，涉及一种利非司特中间体及其制备方法。

背景技术

利非司特(Lifitegrast)是由Shire制药研发，用于治疗干眼症的药物，2016年7月11日获美国食品药品管理局(FDA)批准在美国上市销售，适应症专利2026年5月17日到期。其结构式：

间-甲砜基-L-苯丙氨酸是利非司特的主要中间体之一。

首先，公开号为CN104797574A的中国专利申请中公开了两种合成间-甲砜基-L-苯丙氨酸的方法：

a.合成路线3-溴-L-苯基丙氨酸为起始原料，经保护基保护，甲磺酰基取代，再脱保护基，该路线以3-溴-L-苯基丙氨酸为起始原料，该产品未达到工业化生产，试剂级原料相当昂贵。

b.以3-甲磺酰基苯甲醛为起始原料，经过三步反应得到中间体，该路线要用到贵金属催化剂及配体做不对称氢化，成本高，而且手型纯度不高。

其次，公开号为CN106947792A的中国专利申请中公开了一种间-甲砜基-L-苯丙氨酸的方法：

该方法以3-溴苯甲醛做为起始原料，经过四步反应得到中间体，该路线要用到贵金属催化剂做氢化，成本较高，不适合放大。

再者，公开号为CN111471003A的中国专利申请中公开了一种间-甲砜基-L-苯丙氨酸的方法：

该方法以3-甲磺酰基溴苯做为起始原料，该路线用到贵金属和重金属进行偶联反应，成本较高，不适合工业化。

发明内容

针对现有技术中上述的不足，本发明的第一个目的在于提供一种利非司特中间体的制备方法，其合成方法操作简单、工艺稳定可靠、生产安全，适合工业化生产。

本发明的第二个目的在于提供一种由上述方法制备得到的利非司特中间体，产品转化率较高，所得利非司特中间体纯度高。

为了达到上述目的，本发明采用的解决方案是：

一种利非司特中间体(间-甲砜基-L-苯丙氨酸)，如下式所示：

一种利非司特中间体的制备方法，包括以下步骤：

S1.以式I化合物及甲基磺酸盐为原料，在碱性和有机催化剂存在条件下，反应生成式II中间体；

S2.式II所述化合物在卤化试剂、AIBN、有机溶剂A存在条件下，反应生成式III所述中间体；

S3.式III所述化合物与乙酰氨基丙二酸二乙酯，在碱和有机溶剂B存在的条件下，反应生成式IV所述中间体；

S4.式IV所述化合物，在酸性条件下，脱保护，反应生成式V所述中间体；

S5.式V所述化合物在催化剂条件下，与甲酯类化合物反应生成式VI所述中间体；

S6.式VI所述化合物在碱性条件下，与乙酰基类化合物反应生成式VII所述中间体；

S7.式VII所述化合物，在手性诱导酶的条件下，反应生成式VIII所述化合物；