[发明专利]茚并吡唑并吡唑啉酮类化合物的合成方法及抗癌活性研究

说明书

本发明公开了一类新型具有抗癌活性的茚并吡唑并吡唑啉酮类化合物，其结构通式为：该类化合物表现出显著的抗REC‑1和Ramos等癌细胞活性。芳基偶氮甲碱亚胺和炔丙醇类化合物，在铑或钌催化剂和添加剂存在下，三氟乙醇溶剂中，发生串联反应一步即可得到茚并吡唑并吡唑啉酮类化合物。本发明所提供茚并吡唑并吡唑啉酮类化合物的合成方法，具有原料简单易得、操作简便、条件温和、底物适用范围广等优点，该类化合物表现出良好抗癌活性，为药物研究开发提供了一类新的结构单元。

技术领域

本发明属于有机合成和药物发现技术领域，具体涉及茚并吡唑并吡唑啉酮类化合物的合成方法及抗癌活性。

背景技术

茚并吡唑是一类重要的含氮稠杂环，不仅在天然产物中广泛存在，而且也是许多抗抑郁、抗真菌、抗精神病、抗高血压、抗肿瘤和抗菌药物的核心结构单元。另一方面，N,N-双环吡唑啉酮则不仅具有独特的结构，而且表现出显著的抗锥体细胞和抗菌性能。尽管以上两种结构单元表现出多样生物性能，然而这两种优势结构单元拼合形成的新结构单元茚并吡唑并吡唑啉酮具有何种生物活性仍是未知的。

另一方面，目前关于茚并吡唑并吡唑啉酮这类化合物的合成方法也很少有报道。最近，Kim等报道了利用钌催化下芳基偶氮甲碱亚胺与烯丙基缩醛反应制备氢化茚并吡唑并吡唑啉酮。该方法存在的问题是所用原料不易合成且不稳定，应用范围受到影响。另外，该方法所得产物氢化茚并吡唑并吡唑啉酮因在茚环上缺少一个碳碳双键而将与茚并吡唑并吡唑啉酮表现出不同的生化性能。

基于以上原因，研究并开发从简单易得的原料出发，经过简便的步骤合成茚并吡唑并吡唑啉酮类化合物的绿色高效新方法，同时研究该类化合物的生物活性，具有十分重要的理论意义和实用前景。

发明内容

为了克服上述技术缺陷，本发明首先提供了一类新的茚并吡唑并吡唑啉酮类化合物，并研究了其抗癌活性。其次还提供了茚并吡唑并吡唑啉酮类化合物的合成方法，通过芳基偶氮甲碱亚胺和炔丙醇类化合物之间发生的串联反应，可以高效合成茚并吡唑并吡唑啉酮类化合物，合成方法具有原料简单易得、操作简便、条件温和、底物适用范围广等优点，该类化合物具有显著的抗癌活性，因此具有潜在的药用价值。

本发明第一个目的，提供了具有抗癌活性的茚并吡唑并吡唑啉酮类化合物，其结构通式为：

其中，R¹为氢、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷氧羰基，R²为氢或C_1-4烷基，R³为氢或C_1-4烷基，R⁴为C_1-6烷基、C_3-6环烷基、噻吩基、苯基或取代苯基，取代苯基苯环上的取代基为C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、三氟甲基或卤素，R⁵和R⁶各自独立为氢、C_1-4烷基、苯基或共同组成C_5-6环烷基。

本发明还提供了上述结构3化合物及其在药学上可接受的盐在抗癌活性药物中的应用。

本发明中药学上可接受的盐(下同)包括茚并吡唑并吡唑啉酮类化合物3与有机酸或无机酸形成的盐。有机酸选自苹果酸、乳酸、樟脑磺酸、枸橼酸、富马酸或草酸中的一种或多种，有机酸选自磷酸、氢卤酸、硫酸或硝酸中一种或多种。

进一步地，在上述技术方案中，所述抗癌活性是指抗REC-1和Ramos等癌细胞活性。

本发明第二个目的还提供了用于治疗REC-1和Ramos癌症的药物，包括茚并吡唑并吡唑啉酮类化合物其结构通式为：和相应药学上可接受的盐。