[发明专利]一种具有pH和谷胱甘肽双重响应的双药物控释系统及其制备方法

权利要求书

1.一种具有pH和谷胱甘肽双重响应的双药物控释系统制备方法，其特征在于，所述双药物控释系统采用介孔二氧化硅构建，以透明质酸钠作为门控材料封堵介孔二氧化硅的孔道；所述介孔二氧化硅的介孔孔道中负载有阿糖胞苷；所述介孔二氧化硅与壳聚糖、羧甲基纤维素钠形成凝胶体系，所述凝胶体系中负载有甲氨蝶呤；

所述方法包括以下步骤：

将氨基化的介孔二氧化硅加入到阿糖胞苷溶液中，磁力搅拌后离心分离，得到阿糖胞苷/氨基化的介孔二氧化硅；

将阿糖胞苷/氨基化的介孔二氧化硅加入到活化后的透明质酸钠溶液中，磁力搅拌后加入胱胺，反应后冷冻干燥、充分研磨，得到阿糖胞苷/介孔二氧化硅/透明质酸钠；

将羧甲基纤维素钠采用高碘酸钠氧化，得到氧化羧甲基纤维素钠，将氧化羧甲基纤维素钠溶解于甲氨蝶呤溶液中，再加入阿糖胞苷/介孔二氧化硅/透明质酸钠，待其分散均匀后，加入壳聚糖和冰醋酸，冷冻干燥后得到双药物控释系统；

氨基化的介孔二氧化硅制备过程中，以十六烷基三甲基溴化铵为模板剂；

氨基化的介孔二氧化硅制备方法为：将十六烷基三甲基溴化铵加入到氨水、去离子水和乙醇的混合溶液中，将混合溶液机械搅拌30分钟，随后将正硅酸乙酯和3-氨丙基三乙氧基硅烷先后逐滴加入到连续搅拌的溶液中，反应6小时后，将沉淀物离心分离，并用去离子水和无水乙醇反复洗涤后干燥，将干燥后的固体放入到无水甲醇和盐酸的混合溶液中75℃下回流24h以除去模板剂十六烷基三甲基溴化铵，重复3次，将产物用无水乙醇和去离子水反复洗涤，并在50℃下干燥后研磨，即得氨基化的介孔二氧化硅。

2.根据权利要求1所述的具有pH和谷胱甘肽双重响应的双药物控释系统制备方法，其特征在于，活化透明质酸钠溶液的步骤为：将透明质酸钠加入到磷酸盐缓冲溶液中磁力搅拌12h后溶解，再加入1-乙基-3-二甲基氨基丙基-碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺以活化透明质酸钠，在37℃下反应15min。

3.根据权利要求1所述的具有pH和谷胱甘肽双重响应的双药物控释系统制备方法，其特征在于，氧化羧甲基纤维素钠的制备步骤为：将羧甲基纤维素钠在超纯水中溶解12h，加入高碘酸钠，将该溶液在避光条件下连续搅拌24h，然后添加乙二醇搅拌2h后终止反应，将产物置于透析袋放到去离子水中纯化3天，在-45℃下冷冻干燥48h即得氧化羧甲基纤维素钠。

4.根据权利要求1所述的具有pH和谷胱甘肽双重响应的双药物控释系统制备方法，其特征在于，加入壳聚糖和冰醋酸后，在-45℃下冷冻干燥48h。

5.根据权利要求1所述的具有pH和谷胱甘肽双重响应的双药物控释系统制备方法，其特征在于，阿糖胞苷溶液的浓度是20～80μg/mL；甲氨蝶呤溶液的浓度是20～80μg/mL。

6.根据权利要求2所述的具有pH和谷胱甘肽双重响应的双药物控释系统制备方法，其特征在于，磷酸盐缓冲溶液的pH是6.0~7.5。

7.一种具有pH和谷胱甘肽双重响应的双药物控释系统，其特征在于，由权利要求1~6任一项所述方法制备而成。

8.权利要求7所述的具有pH和谷胱甘肽双重响应的双药物控释系统在制备抗肿瘤药物中的应用。