[发明专利]一种脑靶向类脂纳米囊载药系统及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种脑靶向类脂纳米囊载药系统及其制备方法和应用，属于靶向给药技术领域。所述脑靶向类脂纳米囊载药系统，包括包载药物X的类脂纳米囊，所述类脂纳米囊的组成包括：卵磷脂、中链甘油三酯和聚乙二醇12羟基硬脂酸酯，所述类脂纳米囊表面修饰有表没食子儿茶素没食子酸酯EGCG。该载药系统以类脂纳米囊为载体，以EGCG作为靶向材料，利用EGCG与脑神经内皮细胞表面的大麻素1型受体的特异性结合，实现脑靶向的作用。该载药系统可以明显提高神经保护药物的血脑屏障透过能力、提高其抗阿尔茨海默病作用和延缓衰老的作用。除此之外，该载药系统还可用于宠物食品，提高老年宠物的认知能力。

技术领域

本发明属于靶向给药技术领域，具体而言，涉及一种脑靶向的载药系统及其制备方法和应用。

背景技术

随着人类社会老龄化，脑部疾患的发病率逐年上升。目前，全世界约有15亿人患有不同程度的中枢神经系统疾病，这已经成为危害人类生命和健康的重大疾病。据统计，我国65岁以上人群中，神经退行性疾病的患病率已经超过5％。另外，随着社会发展，宠物饲养已经成为居民消费的新亮点，但是宠物寿命较短，一般宠物狗或猫的寿命约为10年左右，进入老年期的宠物容易出现老年痴呆，反应不灵敏等症状。目前，对神经退行性疾病尚缺乏有效的治疗药物和方法。

血液系统与脑组织之间存在一种屏障系统—血脑屏障(blood brain barrier)，血脑屏障(BBB)是由大脑微血管内皮细胞、毛细管基底膜、星形细胞末端和周皮细胞组成，这些细胞具有维持神经元微环境的稳定性和调节血管，溶解纤维蛋白和平衡体内组织等功能。BBB作为血液循环与中枢神经系统之间特殊的生物屏障，它保护大脑免受血源性病原体如病毒，细菌，寄生虫等毒素的侵害，严格限制流体和离子的进入以确保中枢神经系统的最佳状态。但同时也限制了多数药物的脑内转运。据统计，目前临床使用的药物中，约有98％的小分子化合物和几乎100％的大分子药物，包括蛋白多肽和基因药物都难以入脑，这严重阻碍了脑肿瘤、帕金森、阿尔茨海默病等严重威胁人类健康的中枢神经系统疾病的临床药物治疗。因此，血脑屏障成为了中枢神经系统疾病药物治疗的瓶颈。

转运药物通过血脑屏障的研究受到了广泛的关注。物质透过BBB主要通过以下5中途径：(1)亲水小分子通过紧密连接的被动转运；(2)亲脂物质的跨胞转运；(3)转运蛋白介导转运葡萄糖、氨基酸、胆碱等小分子营养物质；(4)受体介导转运蛋白质等大分子多肽；(5)通过静电作用力吸附阳离子物质后胞吞入脑。

为了增强药物的血脑屏障透过性，人们尝试了多种策略以增加药物的脑内递送。纳米材料特别是表面功能化的纳米材料，已成为增强药物从血液到脑的运输的有效工具。根据药物透过血脑屏障的机制不同，脑靶向递药系统可以分为两类：①以化学为基础的脑靶向递送系统，如制备脂溶性较高的前体药物和化学药物递送系统，药物主要以被动扩散透过血脑屏障；②以生物学为基础的脑靶向递药系统，药物主要以受体、吸附或转运体介导的方式实现跨血脑屏障转运。

ApoE修饰包载白藜芦醇的固体脂质纳米粒后，白藜芦醇通过体外血脑屏障的能力提高了1.8倍。用山榆酸甘油酯，吐温-80和聚乙烯醇制成负载白藜芦醇的固体脂质纳米粒，可以使白藜芦醇在脑内的浓度提高5倍。用转铁蛋白修饰负载有α-倒捻子素的脂质体后，可以提高脑神经细胞对α-倒捻子素的摄取率，提高α-倒捻子素的入脑浓度，提高药效。但目前尚未有通过纳米递送系统提高苯乙醇苷类物质脑靶向性的报道。

类脂纳米囊(LNCs)具有不含有机溶剂，能量低，性质较稳定，易吸收等特点，同时，类脂纳米囊的包封率较高，载药性能良好。LNCs的结构由类脂构成的囊核和表面活性剂构成的囊壳组成。LNCs由油、水、表面活性剂及助表面活性剂组成，常用的油相有辛酸/葵酸甘油三酯，软脂酸乙酯等，水相多为氯化钠水溶液，乳化剂多用卵磷脂，吐温80等。表面活性剂常用十二烷酸，聚乙二醇12羟基硬脂酸酯等。最常用的类脂纳米囊制备方法是相转变温度法，需要往复循环数次的升温降温(90℃—60℃)的过程，但是一些具有神经保护作用的化合物在高温下容易降解。因此，需要温和的条件来制备类脂纳米囊。