[发明专利]辅酶Q10在制备缓解红系分化障碍药物中的用途

说明书

本发明辅酶Q10在制备红系分化障碍的药物中的用途，属于生物医药领域。辅酶Q10可有效激活线粒体氧化磷酸化通路，可明显缓解Rot的抑制作用，同时，被Rot抑制的OXPHOS可在CoQ10的作用下迅速恢复，辅酶Q10还可增加ATP的生成，在一定程度上缓解了Rot导致的抑制效应，缓解Rot导致的糖体核蛋白基因表达缺陷和红系分化障碍，进而实现先天性纯红细胞再生障碍性贫血(DBA)症状缓解，为寻找并筛选新的DBA治疗药物提供思路。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及辅酶Q10在制备缓解红系分化障碍和/或治疗DBA疾病的药物中的用途。

背景技术

先天性纯红细胞再生障碍性贫血(Diamond-Blackfan anemia，DBA)的发病主要与核糖体蛋白(Ribosomal PRoteins，RPs)基因的杂合突变或大片段缺失有关，DBA也被称为核糖体疾病。在DBA中核糖体蛋白基因的杂合突变导致其基因单一拷贝丧失功能，突变的核糖体蛋白不能聚集在核糖体的任何特定区域。单倍体剂量不足或RPs表达水平的降低，导致了核糖体亚基合成及核糖体RNA前体加工的异常。p53通路的激活是主要的DBA病理机制之一。由于RPs基因的突变，DBA细胞中核糖体生物合成异常并导致了Rpl5和Rpl11的释放并结合到MDM2上，由于MDM2是p53的负调控物，从而激活p53活性。由于红系祖细胞对p53激活高度敏感，导致了细胞周期停滞与凋亡，并最终导致红系造血失败。除p53通路外，Heme合成通路也与DBA有关。DBA病理条件下，Heme生物合成速度快于珠蛋白翻译起始速度，过量的Heme和活性氧导致了珠蛋白合成及红系祖细胞减少。通过添加Heme生物合成的抑制剂琥珀酰丙酮减缓其合成速度，红系造血缺陷表型明显改善。mTOR通路被指参与调控了DBA中mRNA翻译过程。利用全基因组或外显子组测序鉴定新的DBA致病基因是该领域的一个重要研究方向，但仍有约35％的DBA患者尚未检测到相关的遗传学异常。

尽管发病机制的研究逐步深入,DBA的治疗手段仍然以糖皮质激素、悬浮红细胞输注以及异基因造血干细胞移植为主,这三种治疗手段都存在不同程度的副反应,在临床应用中需要斟酌。其中，口服糖皮质激素仍是目前DBA的一线治疗,虽然治疗DBA应用激素剂量较小,但患儿治疗时年龄小,服用时间长,部分患者甚至终身用药,激素的副反应不容忽视。并且，尽管约80％的DBA患儿对糖皮质激素有反应,但最终仅有20％的患者可达缓解。40％患者靠药物维持而另40％患者需输血维持，但长期输血导致的铁过载对患儿生长发育及身体状况的影响同样不容小视。造血干细胞移植是目前惟一可治愈DBA的治疗手段，有研究显示,5年总生存率约为74％。移植后的慢性移植物抗宿主病是影响其总生存率的主要因素。此外，环孢素A、雷利度胺、L-亮氨酸也被应用于DBA的治疗中,但作用机制尚不明确,且疗效不一。因此，寻找其他作用途径进一步挖掘DBA的遗传学异常以及精准用药是当前缓解临床问题的研究重点。

本发明前期通过对10例DBA患者骨髓细胞的转录组数据分析，发现10例病例中有3例含有RPs突变，基本符合RPs突变率在中国人群中是38.1％的统计。对DBA致病基因进行通路富集分析，发现血红素(Heme)合成、mTOR、氧化磷酸化(OXPHOS)、线粒体功能、核糖体合成等信号通路在DBA病人中明显失调。其中，mTOR和血红素合成通路已经被报道。但是，氧化磷酸化、线粒体功能、核糖体合成等信号通路的显著异常，是在以往DBA病理研究中未被报导过的，并且值得注意的是，氧化磷酸化通路异常占比高达70％。氧化磷酸化通路是一个发生在线粒体的代谢通路，普遍存在于不同类型细胞中为细胞代谢活动持续提供能量ATP，该通路异常可导致细胞凋亡。尽管已有报导指出，线粒体功能、mTOR和血红素等信号通路与红系分化密切相关，但通过激活线粒体氧化磷酸化通路、缓解红系分化障碍进而实现DBA症状缓解，尚未见报道。因此本发明寻找一种氧化磷酸化通路激活剂，缓解氧化磷酸化通路抑制作用，进而缓解红系分化障碍、缓解DBA病情。