[发明专利]一种抗EGFR scFv::FTH1/FTH1蛋白纳米粒子的应用

说明书

本发明公开了一种抗EGFR scFv::FTH1/FTH1蛋白纳米粒子在制备抗三阴性乳腺癌的制剂中的应用，所述抗EGFR scFv::FTH1/FTH1蛋白由抗EGFRscFv::FTH1蛋白和FTH1蛋白复合而成。与商业化抗EGFR单克隆西妥昔单抗相比，在相同的给药剂量下能够更优地下调EGFR及其信号通路，对表达EGFR的肿瘤细胞的增殖以及荷瘤小鼠肿瘤的生长有更显著的抑制效果，因而表现出更好的抗肿瘤功效，并且在生物体内具有较高的安全性，其为基于EGFR靶点的蛋白类纳米药物的应用提供了广阔的前景。

技术领域

本发明属于纳米生物医学领域，涉及一种抗EGFR scFv::FTH1/FTH1蛋白纳米粒子的应用，特别涉及一种抗EGFR scFv::FTH1/FTH1蛋白纳米粒子在制备抗三阴性乳腺癌的制剂中的应用。

背景技术

乳腺癌(Breast Cancer，BC)是最常见的恶性肿瘤之一，也是全世界女性因癌症而致死的主要原因。三阴性乳腺癌(TNBC)约占所有乳腺恶性肿瘤的10-20％，这种组织学亚型缺乏孕激素受体(PR)和雌激素受体(ER)的表达，并且也不表达人表皮生长因子2(HER2)。鉴于缺乏这些靶向受体，化学疗法仍是TNBC的标准治疗方法，其他可以选择的治疗方案非常有限。在乳腺癌患者中，TNBC患者通常预后不良，因为它具有高度的转移性和侵袭性，患者的5年存活率非常低。

近年来有研究表明，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)作为ErbB家族成员之一，在响应细胞外信号和通过效应通路启动下游信号级联中发挥重要作用，并可促进肿瘤发生和癌症进展。大约50％的TNBC患者中EGFR受体表达上调。与其他乳腺癌亚型相比，对TNBC特异的EGFR蛋白的过表达，通常会增加这类癌细胞对常规疗法的耐药性。EGFR在结构上由细胞外配体结合结构域，跨膜区，酪氨酸激酶结构域和含有受体自磷酸化位点的无结构C末端尾巴组成。通常表皮生长因子(EGF)等配体与EGFR的胞外结构域结合，引起构象变化，从而促进与ErbB家族成员的同二聚和异二聚化。二聚化诱导受体的酪氨酸激酶活性的激活，导致EGFR细胞内部分C末端的五个特定酪氨酸(Tyr)残基(Tyr1173、1148、1086、1068和992)自磷酸化，而Tyr 1068是主要的自磷酸化位点；磷酸化的酪氨酸残基充当衔接蛋白的停靠位点，衔接蛋白将受体连接到下游信号通路，包括Ras/Raf/MEK/ERK1/2，以实现细胞迁移，增殖和存活等的调控。因此，提示EGFR途径的激活仍然是TNBC中的主要药物靶标，抑制这种受体可能会增强TNBC治疗的功效。

然而，在自然界中EGFR受体有很多配体，比较典型的有表皮生长因子(EGF)和双调蛋白，它们都可以与EGFR结合，但是由于结合的强度和作用方式等不同，所引起下游的信号通路差别很大，导致其生物效应差别也很大。因此，以EGFR为靶点的药物开发是非常困难的。虽然看似许多药物有着相同的作用机制，但是其药物因为不同的空间结构、与靶点的亲和力、以及作用的方式的不同，其抑制的信号通路差别较大，导致其药效和安全性也不同。例如：西妥昔单抗(Cetuximab)作为研究最广泛、临床最认可的嵌合单抗，可特异性抑制EGFR。许多临床研究显示，在不同的肿瘤类型中，西妥昔单抗均显示出抗肿瘤的效果。其目前已被FDA批准用于治疗转移性结直肠癌和晚期头颈部细胞瘤。对于TNBC的治疗，在临床前研究中，Cetuximab已显示与化学疗法或酪氨酸激酶抑制剂联合，能抑制TNBC肿瘤的生长，但在单独给药Cetuximab时，靶向治疗TNBC并没有明显的疗效。此外，还出现了皮疹和肺炎等副作用，进一步限制了西妥昔单抗等靶向EGFR抗体的临床用药。进一步证明，特异性结合受体的配体，在实际应用过程中可能疗效有限，甚至没有疗效。这也是临床上缺乏有效治疗癌症的药物的主要原因之一，因此有必要进一步发展相关的治疗TNBC的药物。

发明内容