[发明专利]含2-硝基咪唑的喹唑啉类衍生物及其应用

说明书

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类2‑硝基咪唑的喹唑啉类衍生物，其结构如下所示：；其中，R₁和R₂各自独立地选自氢、氯、氟、溴、乙炔基或三氟甲基，X为‑CH₂‑或‑C(O)‑。药理实验表明，此化合物及其药学上可接受的盐，靶向泛素化降解EGFR^del19蛋白的活性在肿瘤低氧环境中强于常氧，可选择性抑制肿瘤细胞增殖，减少对正常细胞的毒副作用。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类靶向泛素化降解EGFRdel19蛋白、含2-硝基咪唑的喹唑啉类衍生物及其在肿瘤治疗领域的用途。

背景技术

恶性肿瘤的存在严重威胁着人类的健康。随着科技的发展，抗肿瘤的方法越来越多。抗肿瘤药物于近年来也得到了极大的发展，特别是小分子抑制剂，于近年来快速涌现、进入临床，使患者的寿命、生活质量得到了极大的提高。以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点开发的药物，是小分子抑制剂发展的典型代表。目前，EGFR已由第一代的可逆型抑制剂发展到第二代的非可逆性抑制剂、第三代的突变选择型抑制剂、以及第四代的变构抑制剂，用于肿瘤的治疗。

蛋白降解靶向联合体(Proteolysis Targeting Chimera，PROTAC)是一类能够通过诱导靶蛋白的多聚泛素化而导致靶蛋白降解的化合物，是近年来出现的一种极具应用前景的药物发展方向。与小分子抑制剂不同(抑制靶蛋白)，PROTAC分子通过一系列细胞内过程，将靶蛋白降解而发挥抗肿瘤作用。目前，已有数百种PROTAC类分子被开发。其中，靶向雄激素受体的分子ARV-110和雌激素受体的分子ARV-471在2019年被FDA批准进行I期临床试验(NCT0388612和NCT04072952)。近期试验结果显示：两种药物对患者耐受性良好。尽管如此，PROTAC分子也存在一些潜在缺陷，他们对正常组织通常表现出高于其所连接的靶向性药物的毒性。因此，对PROTAC分子进行优化，使之不仅能够对肿瘤组织产生杀伤作用，而且对正常组织无作用，对于减小PROTAC类药物的毒性，开发具有自主知识产权的药物，解决肿瘤持续恶化的问题，具有显著的科学意义和潜在的应用价值。

实体瘤占了肿瘤的80-90％，而低氧是实体瘤发展过程中必经的环境之一，实体瘤的这一特点为抗肿瘤药物的发展提供了靶点。同时，低氧的存在促使部分促癌蛋白大量表达，从而又增加了肿瘤的生存力。研究发现，处于低氧环境下的肺癌细胞，其EGFR的表达量是常氧下的2倍以上。因此，可以针对肿瘤低氧的特性，以在低氧下过表达的EGFR作为靶蛋白，设计一类低氧活化型PROTAC，使之在肿瘤组织中被还原活化，更强的发挥降解靶蛋白、杀死肿瘤细胞的作用；而在正常组织中由于分子处于非活化状态，显示较小的活性，从而减小了副作用。

发明内容

本发明目的在于提供一种含2-硝基咪唑的喹唑啉类PROTAC分子，此类分子以EGFR^del19为靶蛋白，在肿瘤低氧环境中经还原活化，降解肿瘤细胞中EGFR^del19，而在正常组织中，由于氧分供应充足，分子处于非活化状态，从而减小了副作用。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供一种含2-硝基咪唑的喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐，其结构如下所示：

其中，R₁和R₂各自独立地选自氢、氯、氟、溴、乙炔基或三氟甲基，X为-CH₂-或- C(O)-。

进一步的，本发明所述含2-硝基咪唑的喹唑啉类衍生物及其药学上可接受的盐，可优选自下述任一化合物：

3-(2-(2-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)((1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉- 6-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺