[发明专利]紫脲酸杂质的制备方法

说明书

本发明提供了紫脲酸杂质的制备方法，包括以下步骤：(1)将紫脲酸粗品加入到硅胶中，搅拌均匀，上正相硅胶柱；TLC检测，确定目标物组分洗脱(2)减压浓缩洗脱液后，得到目标物组分粗品；(3)将上述所得目标物组分粗品用洗脱液溶解，然后与硅胶混合，减压浓缩后得到拌料，进行第二次过柱，TLC检测，收集目标组分洗脱液；(4)减压浓缩后，得到目标物组分；本发明通过对该杂持的确认，从而解决其生成，保证了咖啡因生产的质量。

技术领域

本发明为紫脲酸杂质的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

紫脲酸，化学名称为1,3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪，紫色结晶粉末。紫脲酸作为咖啡因制备工艺过程中的主要起始原料，其质量的优劣直接影响咖啡因最终的产品质量，所以控制好紫脲酸的质量，是控制咖啡因质量的前提。

我公司是全球咖啡因原料市场的的主要生产企业，紫脲酸作为其起始物料，由寿光分公司进行生产，其合成路线比较成熟，以下为我公司紫脲酸的工艺路线：

本公司在进行紫脲酸生产过程中，发现在部分紫脲酸批次中有一个0.6％左右的杂质，此杂质在正常检测有关物质时通常低于0.1％，所以可忽略不计。但现在发现有些批次此杂质残留较多，所以有必要对其进行分离制备，然后对其进行结构确证，然后推测其生成机理，从而在工艺上进行提前控制，从而避免此杂质对紫脲酸质量的影响。本发明就是首先对此杂质进行分离，然后对其进行结构确证，最终确定了其结构。

我们在实验室通过用层析柱制备分离的方法，对此杂质进行分离，富集，直至满足结构确证含量要求(不低于95％)，然后我们对其进行了全套核磁检测，高分辨质谱检测，最终我们确定了此杂质结构为：

通过对紫脲酸生产工艺的研究，我们确定了此杂质可能的生成机理，方程式如下：

通过此工艺路线我们可以发现，在氯乙酸进行氰化过程中，多余的氯乙酸会副产为丙二酸。正是因为丙二酸的存在，同时在醋酸酐催化下，二甲脲在后续缩合、环合工艺操作后，副产生成了1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮，然后再进行亚硝化反应得到5-(异亚硝基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮。如果我们在氯乙酸氰化过程中，及时去除多余的丙二酸或者避免丙二酸的生成，那么此杂质在后续操作中的残留就可以忽略不计了。

为了尽可能的避免丙二酸的生成，在进行第一步与氰化钠反应时，我们要保证氰化钠稍微过量，这样可以保证不会有多余的氯乙酸残留，也就不会有多余的丙二酸残留了，从而也就不会再有后续的副产物的生成，所以，要想控制此杂质的生成，必须要控制氯乙酸的用量，反过来我们可以使氰化钠略微过量，这就从根本上解决了此杂质再次超标的问题。

发明内容

本发明提供了紫脲酸杂质的制备方法，包括以下步骤：

(1)将紫脲酸粗品加入到硅胶中，搅拌均匀，上正相硅胶柱；TLC检测，确定目标物组分洗脱液；

(2)减压浓缩洗脱液后，得到目标物组分粗品；

(3)将上述所得目标物组分粗品用洗脱液溶解，然后与硅胶混合，减压浓缩后得到拌料，进行第二次过柱，TLC检测，收集目标组分洗脱液；

(4)减压浓缩后，得到目标物组分。

所述的拌样硅胶目数为100～200，200～300，300～400中的一种；

所述的正相硅胶目数为200～300，300～400，400～500中的一种；

所述的一次过柱的洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚或二氯甲烷：正庚烷或乙酸乙酯：正己烷；

所述的二次过住的洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚：甲醇或二氯甲烷：正庚烷：甲醇或二氯甲烷：正己烷：甲醇。