[发明专利]一种8-(吡啶三氮唑)取代香豆素类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种8‑(吡啶三氮唑)取代香豆素类化合物及其制备方法和应用，所述8‑(吡啶三氮唑)取代香豆素类化合物的结构如式(I)所示，其中，A环独立地选自苯基、萘基、5‑14元芳杂环基。本发明所涉及的8‑(吡啶三氮唑)取代香豆素类化合物是一种全新的化合物结构，显示出良好的SIRT2抑制活性，且对神经瘤细胞具有显著的保护效果。因此可以被广泛用于制备用于治疗和/或预防与SIRT2活性过高或者与SIRT2过度表达有关的疾病或病症的药物或制备用于治疗和/或预防帕金森病、代谢性疾病、肿瘤的药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种8-(吡啶三氮唑)取代香豆素类化合物及其制备方法和应用，尤其涉及一种能够抑制SIRT2活性或表达的8-(吡啶三氮唑)取代香豆素类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

帕金森病是一种常见的神经退行性疾病，其临床主要表现为患者行动迟缓、肌僵直以及静止性震颤。帕金森病的病理改变主要体现在中脑黑质多巴胺能神经元的变性坏死，及由此引起纹状体多巴胺含量的显著减少。帕金森病患者承受着生理和心理上的沉重负担。但是目前没有药物能够对帕金森病神经细胞的退行性病变起到保护作用。市场上对于帕金森病的治疗药物(如左旋多巴)主要是针对疾病症状进行缓解，长期服用这类药物给患者带来很严重的副反应。因此，探索新的帕金森病治疗方法，发现新的帕金森病治疗药物具有非常重要的意义。

作为Sirtuin家族中的重要一员，SIRT2主要分布于细胞质中，其作用的底物蛋白包括α-tubulin、histone H4、p53、FOXO和14-3-3protein。SIRT2的功能研究表明：SIRT2通过去乙酰化H4-K16调控细胞有丝分裂的进程；SIRT2通过激活APC/C系统的活性来维持基因组的稳定；SIRT2介导Receptor-interacting protein 1和3(RIP1和RIP3)的相互结合从而调控细胞坏死的进程。

最新的研究表明：抑制SIRT2的活性在治疗帕金森病方面具有潜在的价值，具体体现在：(1)SIRT2在成年大脑的中枢神经系统高丰度表达并调节相关生理代谢；(2)SIRT2的siRNA和小分子抑制剂AGK2能够挽救α-synulein造成的神经细胞毒性，AGK2也能够在体内剂量依赖性地保护转基因帕金森病果蝇模型的神经细胞减少凋亡；(3)SIRT2通过去乙酰化FOXO3a来提高Bim在RNA和蛋白水平的表达，促使MPTP作用的帕金森病细胞模型的凋亡以及MPTP作用的小鼠模型大脑中的细胞凋亡。但是，敲除SIRT2基因的小鼠大脑中显示出很明显减少黑质纹状体损伤的现象；(4)另外，SIRT2的小分子抑制剂AK-7能够明显减少另一种神经退化性疾病-Huntington疾病转基因小鼠大脑中突变Huntingtin的聚集，并且能够明显提高Huntington病转基因小鼠的行为表现以及延长其存活时间。

现有技术中具有代表性的SIRT2小分子抑制剂包括如下几种：

但是现有技术中已知的SIRT2抑制剂类型还十分有限，鉴于SIRT2小分子抑制剂在治疗帕金森病方面的潜在活性，设计合成出新的SIRT2抑制剂是非常有现实意义的。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种8-(吡啶三氮唑)取代香豆素类化合物及其制备方法和应用，尤其提供一种能够抑制SIRT2活性或表达的8-(吡啶三氮唑)取代香豆素类化合物及其制备方法和应用。本发明开发了一类结构新型的8-(吡啶三氮唑)取代香豆素类化合物，且其具有显著的SIRT2抑制活性，并且对SIRT2具有较好的选择性，可用于帕金森病、代谢类疾病、肿瘤等的预防和治疗。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种8-(吡啶三氮唑)取代香豆素类化合物，所述8-(吡啶三氮唑)取代香豆素类化合物的结构如式(I)所示：