[发明专利]一种1-(5-溴戊基)-7-甲氧基-1-甲基-四氢萘酮的制备方法

说明书

本发明公开了一种1‑(5‑溴戊基)‑7‑甲氧基‑1‑甲基‑四氢萘酮的制备方法。本发明以7‑甲氧基‑1‑甲基‑2‑四氢萘酮为起始原料，在其甲苯或二甲苯溶液中，以1，5‑二溴戊烷为烷基化剂，使用相转移催化剂，在碱性环境中进行烷基化反应，合成1‑(5‑溴戊基)‑7‑甲氧基‑1‑甲基‑四氢萘酮。本发明的制备方法反应条件温和，操作更加简便，安全性更高，具有中间体可控，适合工业化生产，收率更高的特点。

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种1-(5-溴戊基)-7-甲氧基-1-甲基-四氢萘酮的制备方法。

背景技术

地左辛，学名为[5R-(5α，11α，13S*)]-13-氨基-5，6，7，8，9，10，11，12-八氢-5-甲基-5，11-亚甲基苯并环癸烯-3-酚，属于一种典型的阿片生物碱类镇痛药，由阿斯利康公司开发。该类药物通过激动阿片受体而发挥作用。地左辛镇痛作用强于喷他佐辛，是κ受体激动剂，也是μ受体拮抗剂。地左辛成瘾性小，适用于治疗手术后中等至剧烈疼痛、内脏绞痛及晚期癌症患者的疼痛。

1-(5-溴戊基)-7-甲氧基-1-甲基-四氢萘酮是合成地左辛的重要中间体。美国专利US4001331公开了以1-甲基-7-甲氧基-2-四氢萘酮为起始原料，以氢化钠为碱，1-溴-4-氯丁烷为催化剂，反应生成1-(4-氯丁基)-1-甲基-7-甲氧基-2-四氢萘酮。氢化钠价格昂贵，而且化学性质非常活泼，易与空气和溶剂中的水剧烈反应，对氢化钠的运输存储条件和反应体系要求较为严苛。同时，氢化钠反应较为剧烈，生产过程中反应控制难度较高。

中国专利CN101671269B公开了以7-甲氧基-1-甲基-2-四氢萘酮为起始原料，以氢氧化钠为碱，反应生成1-(5-溴戊基)-7-甲氧基-1-甲基-四氢萘酮。氢氧化钠俗称烧碱，具有强烈刺激性和腐蚀性，对工业操作、存储和运输都有较高的要求。并且，该专利的实际收率(HPLC法检测)仅为50％左右，收率偏低。

可见，现有地左辛中间体合成操作存在反应过程繁琐、操作困难、操作不安全、对环境的污染较大，收率不高等缺陷。

发明内容

为解决上述问题，本发明采取一种以7-甲氧基-1-甲基-2-四氢萘酮为起始原料合成1-(5-溴戊基)-7-甲氧基-1-甲基-四氢萘酮制备方法，操作更加简便，安全性更高，具有中间体可控，适合工业化生产，收率更高的特点。

本发明的目的是提供一种1-(5-溴戊基)-7-甲氧基-1-甲基-四氢萘酮的制备方法。

具体地说，包括如下步骤：

以7-甲氧基-1-甲基-2-四氢萘酮为起始原料，在其甲苯或二甲苯溶液中，以1，5-二溴戊烷为烷基化剂，使用相转移催化剂，在碱性环境中进行烷基化反应，得到1-(5-溴戊基)-7-甲氧基-1-甲基-四氢萘酮。

在本发明的制备方法中，所述的相转移催化剂为季铵盐，优选地，选自四丁基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基硫酸氢铵或四丁基溴化铵，更优选地，四丁基氯化铵。

在本发明的制备方法中，所述在碱性环境下是指在碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物存在下。

在本发明的制备方法中，所述在碱金属碳酸盐存在下是指在碳酸钾、碳酸锂或碳酸钠存在的条件下，优选地，在碳酸钾存在的条件下。

在本发明的制备方法中，所述在碱金属碳酸氢盐存在下是指在碳酸氢钾、碳酸氢锂或碳酸氢钠存在的条件下，优选地，在碳酸氢钾存在的条件下。

在本发明的制备方法中，所述在碱金属氢氧化物存在下是指在氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化钠存在的条件下，优选地，在氢氧化钾存在的条件下。