[发明专利]一种秋水仙碱衍生物及其制备方法和应用

说明书

一种秋水仙碱衍生物及其制备方法和应用，属于医药技术领域；本发明制备一种低毒的秋水仙碱衍生物，然后将其与一种磷脂复合制备磷脂复合物，并采用一种唾液酸衍生物修饰于表面赋予该磷脂复合物靶向性，用于制备一种抗肿瘤的更为安全有效的秋水仙碱衍生物注射剂。本发明将唾液酸衍生物修饰在秋水仙碱衍生物与磷脂复合的磷脂复合物表面，既可以稳定磷脂复合物，又可以赋予纳米载体中性粒细胞靶向性，使所述的秋水仙碱衍生物用于制备治疗肿瘤的主动靶向纳米剂型药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种秋水仙碱衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

中性粒细胞是白细胞中最丰富的种群，既往的观点认为中性粒细胞是人体抵御病原的第一道防线，是维持人体正常免疫功能所必需的炎症细胞。但近年来的研究结果却颠覆了对中性粒细胞的传统认知：中性粒细胞在肿瘤背景下会表现出明确的免疫抑制功能。通过临床研究发现，外周血中性粒细胞水平较高的胃癌患者对化疗的反应较差，与中性粒细胞水平较低的患者相比，其总生存时间平均缩短8个月(Murakami Y,Saito H,ShimizuS,et al.Neutrophil-tolymphocyte ratio as a prognostic indicator in patientswith unresectable gastric cancer[J].AnticancerRes,2019,39(5):2583-2589.)。文献报道了14种癌症包括3000个实体瘤组织中免疫细胞群(包括中性粒细胞)的密度及患者生存期，发现肿瘤内高密度中性粒细胞浸润是最不利的预后相关细胞群。中性粒细胞的增多导致癌症患者不良预后的重要原因是因为它们可以抑制抗肿瘤免疫应答(Gentles AJ,Newman AM,Liu CL,et al.The prognostic landscape of genes and infiltratingimmune cells across human cancers[J].NatMed,2015,21(8):938-945.)。

首先，在肿瘤患者中，肿瘤细胞及基质细胞持续分泌粒细胞-集落刺激因子、IL-17等细胞因子，这种病理情况下激活的中性粒细胞进入循环，会发生脱颗粒现象，释放精氨酸酶，它可以将L-精氨酸转化为L-鸟氨酸和尿素，从而在肿瘤微环境中消耗精氨酸(PilatovaK,Bencsikova B,Demlova R,et al.Myeloid-derived suppressor cells(MDSCs)inpatients with solid tumors:considerations for granulocyte colony-stimulatingfactor treatment[J].Cancer Immunol Immunother,2018,67(12):1919-1929.Zhuang Y,Peng LS,Zhao YL,et al.CD8+T cells that produce interleukin-17 regulatemyeloid-derived suppressor cells and are associated with survival time ofpatients with gastriccancer[J].Gastroenterology,2012,143(4):951-962,e958.Romano A,Parrinello NL,La Cava P,et al.PMN-MDSC and arginase areincreased in myeloma and may contribute to resistance to therapy[J].ExpertRev Mol Diagn,2018,18(7):675-683.)。而精氨酸是T细胞活化所必须的氨基酸，精氨酸的缺乏导致T细胞抗原受体无法正常形成，外周血及淋巴系统中的T细胞均失去识别肿瘤抗原信号的功能。其次，中性粒细胞浸润到肿瘤组织后，可以表达PD-L1与T细胞上PD-1结合，抑制T细胞的增殖和γ-干扰素、IL-2等细胞因子产生，导致T细胞功能丧失(Noman MZ,Desantis G,Janji B,et al.PD-L1isa novel direct target of HIF-1α,and itsblockade under hypoxia enhanced MDSC-mediated Tcell activation[J].J Exp Med,2014,211(5):781-790.)；可以在IL-17a的作用下激JAK2/STAT3通路促使上皮-间质转化发生，激活的中性粒细胞会释放丝氨酸蛋白酶和基质金属蛋白酶，引起基底膜降解(Jaaks P,Bernasconi M.The proprotein convertase furin in tumour progression[J].Int JCancer,2017,141(4):654-663.)，释放中性粒细胞弹性蛋白酶降解E-钙粘蛋白，降低肿瘤细胞黏附作用(Bruser L,Bogdan S.Adherens junctions on the movemembranetrafficking of E-cadherin[J].Cold Spring Harb Perspect Biol,2017,9(3).)，使肿瘤细胞更容易脱离原来的部位发生迁移和侵袭。