[发明专利]NIR/MRI双模态造影剂及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种近红外成像和核磁共振成像NIR/MRI双模态造影剂及其制备方法与应用。本申请以优化后的吲哚氰绿衍生物作为载体，连接MRI信号分子，获得了NIR/MRI双模态造影剂。该造影剂既可以近红外成像，又具备MRI显像能力；同时水溶性好、毒性低，近红外与MRI影像相互印证，丰富诊断信息，具备成为新型肿瘤造影剂的潜力。

技术领域

本申请属于造影剂技术，具体涉及一种近红外成像和核磁共振成像NIR/MRI双模态造影剂及其制备方法与应用。

背景技术

肝癌是死亡率极高的恶性肿瘤之一，肝癌早期发病颇隐匿，无明显的症状和体征。患者被确诊肝癌时，往往分期较晚，预后差，5年生存率不高。因此发展一种有效可靠的诊断手段可以使得肝癌能够被早期发现，早期治疗以提高病患的存活率，在临床上具有较高的应用价值。

作为非侵入性的检测方式，各种分子影像技术迅速发展，在肝癌诊断和治疗中发挥了非常重要的作用。但是，它们各有优缺点，单一使用时不能完全满足临床诊疗的需要。核磁共振成像(Magnetic Resonance Image,MRI)可以获得肿瘤及周围组织多方面的分子信息，早期诊断有优势，却因为存在强磁场不能用于术中实时监测。近红外(NearInfrared,NIR)造影灵敏度高，可以诊断出微小病灶，但是穿透深度仅仅有10mm，不能发现深部的肝癌。现代医学要求肿瘤检测具有高灵敏度和实时成像的特性，单一模态的造影剂难以满足要求。多模态造影剂组合多种影像技术的优点，显著提高了肿瘤组织成像的特异性和图像分辨率，成为分子影像的研究热点。

绝大多数造影剂缺乏靶向肿瘤的能力，在肿瘤诊断中灵敏度不高。肿瘤靶向性造影剂能够在肿瘤组织进行蓄积，减少正常器官组织对造影剂的摄取，能够减少用药量并且增加安全性，更重要的是增强肿瘤与正常组织的对比度，更为直观的显示肿瘤病灶区域。因此，开发一种新型具有肿瘤靶向能力的造影剂对于肝癌早期的精准诊断具有重要意义。目前，临床上使用的肝癌造影剂仅有钆塞酸二钠。钆塞酸二钠在正常肝细胞中摄取，而在肝癌细胞中不摄取，组织对比时在肝癌部位暗成像。钆塞酸二钠并非靶向肿瘤细胞，仅有的一个专一性造影剂不能满足目前临床对肝癌诊断的需求，能够靶向肝癌部位的造影剂是急需解决的难题。

本世纪以来，近红外造影剂吲哚箐绿(Indocyanine Green,ICG)成为临床研究热点，在术前病灶确定、前哨淋巴结探测、心脑血管和肝胆外科手术中广泛使用。ICG近红外显像检测的小肝癌，直径甚至可达到1.5mm，有效增强了微小癌灶的发现和肝癌切除的完整性。但是，ICG在肝癌检测中存在的最大挑战，就是组织穿透性差，只能检测位于10mm深度以上的肝癌，深部的肿瘤无法发现。MRI穿透力强能够检测组织内部的肿瘤，但是，目前临床上使用的MRI肝癌造影剂仅有钆塞酸二钠，成像效果不能满足目前临床对肝癌诊断的需求。

临床实践发现，吲哚箐绿进入血液后与血浆蛋白形成复合物，被动靶向至内皮网状细胞丰富的肝脏区域。随后，在有机阴离子转运多肽(OATPs)以及牛磺胆酸转运多肽(sodium taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP)介导下被细胞摄取。肝癌细胞膜上过度表达OATP与NTCP受体，且肝癌细胞胆管堵塞并缺乏有效的淋巴回流。最终，导致ICG在正常肝细胞排出，而在肿瘤部位蓄积。患者在手术前注射ICG，大约24小时后，肝脏表面的肿瘤借助近红外成像可以直观地呈现在外科医生面前，增加手术切除的准确性。但是，ICG只能观察肝脏表面的肿瘤。探索MRI/NIR双模态探针分子策略，将肝癌靶向性、组织穿透力两方面的优势相结合，寻找敏感而高效的双模态造影剂候选化合物以期实现肝癌的精准定位，是早期发现肝癌患者，解决患者长期生存率低，满足临床诊疗需求的关键。

发明内容

发明目的：针对上述现有技术中存在的技术问题，本申请提供了一种全新结构的NIR/MRI双模态造影剂及其制备方法与应用。

技术方案：本申请所述的一种如式(I)所示的金属络合物：