[发明专利]H基因或其表达产物在制备抑制肝癌细胞或肝癌干细胞耐药能力的药物中的应用

说明书

本发明提供了H基因或其表达产物在制备抑制肝癌细胞和肝癌干细胞耐药能力的药物中的应用。本发明的研究证明H基因或其表达产物是肝癌干细胞的标志物，H表达阳性的肝癌细胞具有侵袭能力强、自我更新能力强、耐药性强的干细胞特性。H基因敲降、使用抑制H基因表达的小分子抑制剂以及抑制H基因功能的功能性抗体可抑制H表达阳性的肝癌细胞的侵袭能力、自我更新能力以及耐药能力。根据以上研究成果，本发明提供了H表达阳性的肝癌干细胞的广泛应用。

技术领域

本发明属于生物医学领域，涉及H基因或其表达产物在制备抑制肝癌细胞 或肝癌干细胞耐药能力的药物中的应用。

背景技术

原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是恶性程度极高、预后极差的恶性肿瘤。目前肝癌在国内肿瘤发病率排名第三，肝癌防控形势十分严峻。肝 癌在诊断、治疗的预后等各方面的进展十分有限，其主要原因是对这些肿瘤发生 发展的确切分子机制所知有限，难以设计针对性的方案。

肝癌临床疗效不佳，常表现出肝癌细胞的多药耐药性。近10年多仅有两种 获FDA批准治疗晚期肝癌的疗法，即为索拉菲尼和regorafenib(瑞戈非尼)药物。 这两种均为多激酶抑制剂，主要是抑制肿瘤发生发展中VEGFR1-3、KIT、RET、 PDGFR及FGFR等多种重要激酶的活性，但这些药物对于晚期肝癌的改善并不 十分明显，缓解率不超过11％。另外，肝癌常常对标准化疗和放疗方案均不敏感。 多柔比星常规用作为晚期HCC单一治疗药物，表现出无效的应答率，约15-20％。 肝癌对一般化疗药物如5FU或顺铂的应答率表现更低。肝癌复发或转移在患者 中相当普遍。

肝癌耐药或复发的重要因素之一是其肿瘤干细胞的存在。肿瘤干细胞不断增 殖分化，成为肿瘤细胞疯狂生长的源泉；同时，肿瘤干细胞具有干细胞的转移性， 使肿瘤在机体内蔓延；还有，并具有对化疗药物及靶向药物治疗均不敏感性，易 逃避凋亡而生存着。另外，近年来，人们的研究热点慢慢从肝癌细胞转移到肝癌 干细胞，但已取的研究成果仍远远不够用来解释肝癌干细胞的生活特性，对肝癌 干细胞的认识仍然不足。大部分研究主要针对特定信号通路在肝癌干细胞的耐药 性、增殖性、侵袭性和转移性能力的作用。在过去十年的研究，影响肝癌的耐药 性的细胞信号通路有STAT3(Signal transducer andactivator oftranscription 3)信号 通路、NOTCH信号通路、Hedgehog信号通路、TGF-β信号通路(Transforming growth factor-beta)等，这些信号通路与肝癌细胞的自我更新，分化和存活有着密 切关系。从而，阻断肝癌细胞的多药耐药性，寻找出逆转肝癌细胞化疗耐药性的 对策，将有助于为肝癌靶向治疗药物研发提供思路和解决方法。

发明内容

本发明的研究证明H基因或其表达产物是肝癌干细胞的标志物，H表达阳 性的肝癌细胞具有侵袭能力强、自我更新能力强、耐药性强的干细胞特性。H基 因敲降、使用抑制H基因表达的小分子抑制剂以及抑制H基因功能的功能性抗 体可抑制H表达阳性的肝癌细胞的侵袭能力、自我更新能力以及耐药能力。根 据以上研究成果，本发明提供了H表达阳性的肿瘤干细胞的广泛应用。

本发明提供了H基因或其表达产物的应用，所述应用包括以下任一项：

1)在制备抑制肝癌细胞或肝癌干细胞侵袭的药物中的应用；

2)在制备抑制肝癌细胞或肝癌干细胞自我更新能力的药物中的应用；

3)在制备抑制肝癌细胞或肝癌干细胞耐药能力的药物中的应用；

4)在筛选抑制肝癌细胞或肝癌干细胞侵袭的药物中的应用；

5)在筛选抑制肝癌细胞或肝癌干细胞自我更新能力的药物中的应用；

6)在筛选抑制肝癌细胞或肝癌干细胞耐药能力的药物中的应用。

进一步，肝癌细胞或肝癌干细胞耐药能力包括对化疗药物的耐药能力。