[发明专利]12-氧代-5α-孕甾-16-烯-20-亚氨基脲类化合物、制备方法和用途

说明书

本发明公开了12‑氧代‑5α‑孕甾‑16‑烯‑20‑亚氨基脲类化合物、制备方法和用途。本发明的化合物或其可药用的盐对乳腺癌细胞MCF‑7和MDA‑MB‑231、肺癌细胞A549、结肠癌细胞HT‑29均有较好的抑制作用，可用于制备治疗人乳腺癌、肺癌、结肠癌的药物。

技术领域

本发明涉及化学药物及制备方法和用途，特别涉及一种12-氧代-5α-孕甾-16-烯-20-亚氨基脲类化合物或其可药用的盐及其制备方法和用途。

背景技术

乳腺癌可分为三种亚型，分别为：ER阳性或者PR阳性、HER2/neu阳性以及三阴性乳腺癌，其中ER(Estrogen receptor)阳性或PR(Progesterone receptor)阳性占比为75％，HER2/neu(Human epidermal growth factor receptor 2)阳性占比为15％，最后的三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)患者占比为10％。虽然三阴性乳腺癌患者比例最小，但是三阴性乳腺癌被认为是乳腺癌中最具侵袭性的一种。由于雌激素受体(ER)、孕酮受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)这三种受体均未表达，目前TNBC的治疗主要仍是针对细胞毒性的化疗，使用的药物主要有阿霉素、紫杉醇、卡培他滨等。鉴于化疗不可避免的毒副作用，如嗜中性白血球减少症、腹泻等，目前对小分子药物的研究主要集中在针对TNBC5的靶向治疗上。在过去的几年中，许多分子通过了临床前和临床试验，新报道的候选靶点一般可分为Bax/Bcl-2、周期蛋白依赖性激酶(CDKs)、p53、PI3K/AKT/mTOR等。迄今为止，尽管已有相当多的药物用于治疗TNBC，但由于缺乏有效治疗，TNBC的平均总生存期仍在18个月左右甚至更短。

蕃麻皂苷元(Hecogenin)是龙舌兰属植物中普遍存在的皂苷元之一，具有多种生物活性，包括抗炎、抗氧化剂、抗真菌和抗伤害性。作为一种有价值的靶向调控支架，皂素原长期以来被用于合成类固醇激素和甾体抗炎药物的前体。大量的化学结构优化过程已经完成，以增强其药理活性。例如，Elsayed(2017)等人揭示了一系列新型的肝素缩氨基硫脲类似物，作为新型丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(MEK)抑制剂用于乳腺癌细胞。值得注意的是，缩氨基硫脲和缩氨基硫脲被认为是抗肿瘤中具有自互补氢键基序的出色的药理学核心。此外，氨基脲的N，N，O供体组可以与金属离子(Zn，Fe，Co等)螯合，这在其抗癌活性中发挥重要作用。尽管对皂素支架的修饰已经被广泛报道，但迄今为止，从皂素合成具有抗转移活性和靶向TNBC的类似物还没有被记录。因此，开发具有抗增殖和抗转移活性的新型类似物具有重要意义。

发明内容

发明目的：本发明目的是提供12-氧代-5α-孕甾-16-烯-20-亚氨基脲类化合物或其可药用的盐。本发明设计并合成了一系列含缩氨基硫脲或部分缩氨基脲的新型衍生物，研究了这些化合物对肺癌细胞(A549)、结肠癌细胞(HT-29)和乳腺癌细胞(MCF-7和MDA-MB-231)的体外抗肿瘤活性，结果显示都具有较好抑制作用。

本发明的另一目的是提供上述化合物或其可药用的盐的制备方法。

本发明的另一目的是提供一种药物组合物。

本发明的最后一个目的是提供所述的化合物或其可药用的盐在制备治疗人乳腺癌、肺癌和结肠癌的药物中的用途。

技术方案：本发明提供一种具有通式(I)或通式(II)的12-氧代-5α-孕甾-16-烯-20-亚氨基脲类化合物或其可药用的盐：

其中

R₁选自C、O或S及其他可形成双键的原子；

R₂为H、卤素、取代或未取代的苯基；所选卤素可为F、Cl、Br、I。