[发明专利]一种制备尿嘧啶的方法

说明书

本发明提供了一种制备高收率、高纯度的尿嘧啶的方法。所述方法包括以下步骤：(1)在反应容器中加入有机溶剂和醇钠，混合均匀；(2)在步骤(1)的体系中加入尿素和酯缩合盐，反应；(3)反应结束后，分离提纯，即得尿嘧啶。本发明采用双加料工艺，在反应釜中先加入惰性溶剂和醇钠，再分批逐步或连续加入酯缩合盐和尿素进行反应，大幅提升了产物尿嘧啶的收率和纯度。本发明提供的制备方法不仅操作简单、原料易得、环境友好，而且能够明显提高产物尿嘧啶的收率和纯度，使尿嘧啶的收率高达90.20％～96.1％，纯度高达99.92％～99.98％。本发明制备尿嘧啶的方法适合工业化生产，应用前景广阔。

技术领域

本发明属于材料加工领域，具体涉及一种制备高收率、高纯度的尿嘧啶的方法。

背景技术

尿嘧啶是精细化工、农药和医药的重要中间体，特别在医药领域，主要用于合成抗艾滋病药物及抗乙肝药物尿苷、氟尿嘧啶、碘苷、氟铁龙等，应用非常广泛。近二十年来嘧啶类核苷抗病毒药物发展迅速，以尿嘧啶为中间体的具有一定抗病毒活性的化合物数以万计，目前用于临床的药物有26个。随着医药工业的发展，尿嘧啶的需求量会越来越大。

目前工业上现用的制备尿嘧啶的方法是以苹果酸为原料，发烟硫酸做氧化剂，和尿素反应，得到尿嘧啶。但是这种方法环境污染大，收率低。

申请号为201611249106.0的中国专利申请公开了一种合成尿嘧啶的方法，其先以木炭和二氧化碳为原料，通过一锅反应后，得到混合气体，不经分离，直接和乙酸乙酯在碱的作用下反应，得到羟基丙烯酸乙酯盐；然后将羟基丙烯酸乙酯盐与溶剂加热搅拌形成悬浮液后，再加入尿素，反应得到尿嘧啶，反应路线如下：

该专利申请报道的合成尿嘧啶的方法避免了使用价格昂贵且有毒有害的试剂，避免了危险性和腐蚀性的操作步骤。但是，利用该方法制得的尿嘧啶的收率仅为83％～88％，纯度仅为94％～96％，还有待进一步的提高。

因此，需要开发出一种不仅操作简单、原料易得、环境友好，而且能够制备出更高收率和纯度的尿嘧啶的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备高收率、高纯度的尿嘧啶的方法。

本发明提供了一种制备尿嘧啶的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)在反应容器中加入有机溶剂和醇钠，混合均匀；

(2)在步骤(1)的体系中加入尿素和酯缩合盐，反应；所述酯缩合盐的结构为M为金属离子，n为0～3的整数；

(3)反应结束后，分离提纯，即得尿嘧啶。

进一步地，步骤(1)中，所述有机溶剂为惰性有机溶剂，优选为甲苯、石油醚、环己烷中的一种或多种；

所述醇钠为甲醇钠；

所述醇钠与有机溶剂的质量体积比为1：(15～25)g/mL；

所述醇钠、尿素和酯缩合盐的摩尔比为1.0：(0.8～1.5)：(0.8～1.5)；

所述酯缩合盐为

进一步地，步骤(1)中，所述有机溶剂为环己烷；

所述醇钠与有机溶剂的质量体积比为1：19g/mL；

所述醇钠、尿素和酯缩合盐的摩尔比为1.0：1.1：1.0；

所述酯缩合盐为

进一步地，步骤(2)中，所述加入尿素和酯缩合盐的方式为连续加料、分批加料或一次性加料。

进一步地，所述连续加料时间为0.5～2.0小时；