[发明专利]一种新型肿瘤乏氧正电子显像剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种新型肿瘤乏氧正电子显像剂及其制备方法，所述新型肿瘤乏氧正电子显像剂为¹⁸F标记的甲硝唑化合物。本发明的显像剂与肿瘤乏氧有很好的亲和力和选择性，其标记方法简单、操作方便、耗时短、标记率高，可用于肿瘤乏氧的鉴别诊断、分期、病灶的精确定位和疗效监测，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明涉及放射性药物及核医学技术领域，具体是涉及一种新型肿瘤乏氧正电子显像剂及其制备方法。

背景技术

分子影像学检查尤其是正电子发射计算机断层显像(PET)，是以分子探针探测病变组织特异性靶点分布为基础，根据靶点的分布特征进行肿瘤诊断，指导临床治疗、监测疗效，能发现临床隐匿性病灶，在肿瘤的早期检出和诊断方面发挥着重要作用。

肿瘤组织特殊的微环境促进肿瘤细胞无限生长的特性，支持肿瘤细胞转移和侵袭。由于多数实体肿瘤细胞生长迅速，肿瘤微环境血供相对不足，呈乏氧状态。乏氧会产生一系列不良后果，比如：改变基因表达，加剧肿瘤细胞基因的不稳定性，促进肿瘤恶化，促进肿瘤新生血管生成，降低疗效等。更重要的是，乏氧会对放化疗产生抵抗性，对于乏氧肿瘤，要达到相同治疗效果，需要高2.5至3倍的放射治疗剂量。随着对肿瘤微环境(TME)关注度的增加，乏氧显像研究成为近年来的研究热点，正电子发射断层扫描(PET)乏氧显像是一种无创的检查方法，对与患者的诊断、治疗和预后有着重要意义。

组织氧水平的降低即乏氧，是临床上许多疾病的特征，常见于心脑血管疾病中，也是人类和动物肿瘤的一个共有特征。实验表明，几乎所有的实体肿瘤中均有乏氧细胞存在，一般为10％-20％，个别可高达50％，通常其比例随肿瘤体积增大而增加。

分子生物学研究发现，临床上也已证实，由于乏氧的存在，使肿瘤产生针对放、化疗的保护蛋白，从而导致放疗耐受和化疗耐受，而且使肿瘤内氧调节蛋白(ORP)、血管内皮生长因子(VEGF)等表达增加，从而使肿瘤自身的侵袭性也增加，容易发生远处转移。此外，肿瘤乏氧还可导致细胞凋亡(又称细胞程序死亡)和诱发肿瘤血管形成。因此，了解和确定肿瘤组织的氧水平对肿瘤的诊断和治疗具有十分重要的意义。目前检验肿瘤乏氧的方法有很多种，其中核医学技术提供一种非侵入技术，将放射性核素与放射性增敏剂分子连接，形成与乏氧细胞特异性结合的肿瘤乏氧显像药物，乏氧组织显像剂能选择性地滞留在乏氧组织或细胞中，并通过核医学显像(SPECT、PET)探测组织缺氧及其程度。为临床诊断决策提供重要的信息和判断依据。通过肿瘤乏氧组织显像对肿瘤患者治疗前、后肿瘤的氧水平进行检测，对肿瘤乏氧的诊断、指导治疗和疗效的评价具有很大的实用价值，并且日益受到重视。

目前，常用的肿瘤乏氧显像剂主要有硝基咪唑类和非硝基咪唑类两种，硝基咪唑类以¹⁸F-MISO为代表，也是临床应用最早的乏氧显像剂。但由于其脂溶性太高，合成路线长，乏氧组织与各脏器、组织的单位重量放射性比值低，血液内滞留时间长，成像效果亟需改进，这些不足限制了其进一步的临床应用。另外一类以⁶⁴Cu-ATSM为代表的非硝基咪唑类化合物，也被开发并用于临床试验，其能够动态监测肿瘤治疗过程中的乏氧变化情况。研究证实，⁶⁴Cu-ATSM作为一种非硝基咪唑乏氧显像剂，并不能准确地示踪肿瘤乏氧区域，且⁶⁴Cu制备受条件制约价格昂贵。

硝基咪唑类化合物作用机制较为清楚，可通过弥散作用进入细胞内，其进入细胞内的能力取决于配体的亲脂性。进入到存活细胞内以后，在细胞内黄嘌呤氧化酶的作用下，硝基咪唑类化合物的硝基发生单电子还原，产生自由基阴离子。在正常细胞中，由于氧化硝基具有更高的电子亲和力，自由基阴离子被迅速再氧化成原化合物，扩散到细胞外，其再氧化率决定于细胞内氧的浓度。当缺乏足够的氧时，自由基阴离子被进一步还原，产物与细胞内组分结合，滞留于细胞内。因此，用核素标记硝基咪唑类化合物可显示肿瘤乏氧组织，显像剂与乏氧细胞的结合率与药物结构、药物浓度、组织氧浓度、药物与乏氧细胞接触时间以及组织中硝基还原酶活性有关。