[发明专利]一种具有免疫抑制活性的化合物Ldj-29及其应用

说明书

本发明涉及天然药用化合物的筛选技术领域，具体公开了一种从药用植物日本蛇根草总生物碱提取物中分离得到的具有免疫抑制活性的化合物Ldj‑29及其制备方法与应用。本发明对提取分离出的化合物Ldj‑29进行了结构鉴定，确证了其结构式；本发明还进一步验证了化合物Ldj‑29的生物活性，结果显示：其非特异性淋巴细胞毒性作用均较小；对ConA诱导的T细胞增殖反应无显著抑制作用，但对于LPS诱导的B细胞增殖反应具有显著的选择性抑制活性，说明该化合物对于丝裂原诱导的B细胞增殖具有选择抑制作用。

技术领域

本发明涉及天然药用化合物的筛选技术领域，具体涉及一种从药用植物日本蛇根草(Ophiorrhiza japonica)总生物碱提取物中分离得到的具有免疫抑制活性的化合物Ldj-29及其制备方法与应用。

背景技术

免疫抑制剂是一类重要药物，用在器官移植抗排斥反应以及治疗多种自身免疫性疾病比如类风湿关节炎、多发性硬化症、银屑病以及自身免疫性溶血贫血等。

天然产物因其结构多样性，是药物研发的重要资源。从天然产物中发现新的、安全有效的免疫抑制活性分子是研发新型免疫抑制剂的有效手段。

常用的免疫抑制剂主要有五类：

(1)糖皮质激素类，如可的松和强的松；

(2)微生物代谢产物，如环孢菌素和藤霉素等；

(3)抗代谢物，如硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤等；

(4)多克隆和单克隆抗淋巴细胞抗体，如抗淋巴细胞球蛋白和OKT3等；

(5)烷化剂类，如环磷酰胺等。

根据合成方法，免疫抑制剂大致可分为：

(1)微生物酵解产物：环孢菌素CsA类、他克莫司Tacrolimus(FK506)、雷帕霉素Rapamycin(RPM)及其衍生物SDZ RAD、Mizoribine(MZ)等；

(2)完全有机合成物：大部分来源于抗肿瘤物，主要有烷化剂和抗代谢药二大类。包括激素类(肾上腺皮质激素、糖皮质激素)、硫唑嘌呤(azathioprine，Aza)、甲氨蝶呤、Leflunomide、breqinar(BQR)等；

(3)半合成化合物：RS61443(mycophenolate mofetil，MMF)、SDZIMMl25、DeoxysPergualin(DSG，脱氧精瓜素)等；

(4)生物制剂：antithymocyte globulin(ATG)、antilymphocyte globulin(ALG)等。

根据其发展状况，免疫抑制剂大致可分为：

第一代：以肾上腺皮质激素(包括肾上腺皮质激素和糖皮质激素等，药品有强的松和甲基强的松龙Methyprednisolone、雷公藤多苷片、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞球蛋白即抗淋巴细胞免疫球蛋白ALG)为代表，主要作用为溶解免疫活性细胞，阻断细胞的分化，其特点为非特异性，为广泛的免疫抑制剂，ALG对骨髓没有抑制作用。主要副作用是可引起代谢紊乱、高血糖、高血脂、高血压。目前总的倾向是尽可能减少其用量或停用，但移植界对此尚有争论；

第二代：以环孢素(环孢菌素、环孢菌素A、山地明、赛斯平、环孢多肽A、环孢灵(Cy-A、Cs-A)、新出地明(Neoral)和他克莫司为代表，为细胞因子合成抑制剂，主要作用是阻断免疫活性细胞的白细胞介素2(IL-2)的效应环节，干扰细胞活化，其以淋巴细胞为主而具有相对特异性。CsA和FK506已被FDA批准用于临床，其余药物尚处于临床试验阶段，它们主要的副作用是具有肾毒性；

第三代：以雷帕霉素、霉酚酸脂(Mycophenolate Mofetil，MMF)为代表，对PI3K相关相关信号通路进行抑制，从而抑制免疫细胞增殖和扩增，与第二代制剂有协同作用；