[发明专利]基于蛋白磷酸酶5的磷酸酶募集嵌合体(PHORCs)化合物、其制备方法和医药用途

说明书

本发明公开如式I所示基于蛋白磷酸酶5的磷酸酶募集嵌合体(PHORCs)化合物、其制备方法和医药用途。本发明的化合物可不同程度的去磷酸化胃癌MKN45细胞中的p‑ASK1，可以在体外、体内显著抑制ASK1活性，从而选择性地下调周期相关蛋白，具有细胞增殖抑制作用。其中化合物DDO‑3711的细胞增殖抑制作用明显优于ASK1小分子抑制剂TCASK10组及ASK1小分子抑制剂TCASK10和PP5小分子激活剂P5SA‑1联合给药组，可用于制备胃癌、结肠癌等相关疾病的治疗药物。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种招募蛋白磷酸酶5(PP5)靶向细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)去磷酸化的磷酸酶募集嵌合体(PHORCs)化合物、其制备方法和医药用途。

背景技术

蛋白的翻译后修饰过程负责调控人体内多种生理进程，其中包括泛素化、磷酸化、糖基化、酯化等。正因为存在不同的翻译后修饰过程，使得蛋白的活性、定位、稳定性和生理功能等受到严格的调控。许多疾病也伴随着蛋白翻译后修饰功能的异常，因此有目的地干预蛋白的翻译后修饰过程是一种有效的调控手段。近年来研究火热的PROTACs本质上是一种双功能小分子的设计及其在蛋白翻译后修饰过程中的应用：通过不同的分子配体将目标蛋白与E3泛素连接酶相连而实现对特定蛋白的选择性降解。这一技术的最大特点是充分利用体内泛素-蛋白酶体系统实现特异性诱导靶标蛋白降解，解决了诱导蛋白质降解的选择性问题，也有望解决很多传统小分子难以靶向“难成药靶标”的问题。然而，PROTACs也并非适用于所有的研究体系，例如体内很多具有重要基础功能的靶标蛋白不能被降解，或降解后会诱发严重的负反馈效应，限制了PROTACs的应用，需要新的研究策略来攻克此难题。近年来，有科学家把目光放在了蛋白的磷酸化与去磷酸化上，提出了磷酸酶募集嵌合体(Phosphatase Recruiting Chimeras，PHORCs)。

在蛋白的翻译后修饰(PTMs)过程中，磷酸化与去磷酸化过程扮演着重要的角色。其中，蛋白激酶(kinases)负责底物蛋白的磷酸化，蛋白磷酸酶(phosphatases)负责底物蛋白的去磷酸化。磷酸化与去磷酸化过程会诱导蛋白构象的大幅改变，触发信号通路的激动或抑制，进而调控蛋白的各项生理功能。然而，许多致病蛋白的过度磷酸化会导致其功能的异常活跃，加速疾病的进程。PHORCs是一种基于磷酸酶发展而来的新型靶向去磷酸化目标蛋白的技术。PHORCs是一种双功能的分子，可同时与目标蛋白和蛋白磷酸酶结合，通过拉近目标蛋白和蛋白磷酸酶的距离达到促进蛋白磷酸酶去磷酸化目标蛋白的目的。与PROTACs相比，有明显的优势：(1)避免了由蛋白质降解引起的毒性作用，(2)应用范围更加广泛，可以调节许多不可降解蛋白质的活性。因此，利用PHORCs使靶蛋白去磷酸，从而调节靶蛋白的活性是一种潜在的疾病治疗策略，具有较大的临床应用前景。

细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)是一种广泛表达的丝/苏氨酸蛋白激酶，在细胞应激反应中发挥重要的生理作用。ASK1的活性受到多种方式调节，其中自磷酸化Thr838使其自身激活，而PP5去磷酸化Thr838使其活性受到抑制。在1-甲基-1-亚硝基脲(MNU)诱导的胃肿瘤发生模型中，ASK1过表达且活性增高，其通过激活AP-1来增加Cyclin D1的表达、加速细胞周期发挥肿瘤促进作用。因此，针对ASK1开发PHORCs分子，通过促进PP5去磷酸化ASK1来抑制其活性将有效治疗胃癌。

发明内容

发明目的：本发明目的是提供一种招募蛋白磷酸酶5(PP5)靶向细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)去磷酸化的磷酸酶募集嵌合体(PHORCs)化合物、其制备方法和医药用途。本发明选择了PP5激活剂棕榈酸、HSP90多肽(TSRMEEVD)和P5SA-1等作为与PP5结合的配体，选择ASK1抑制剂TCASK10(IC₅₀＝14nM)等作为与ASK1结合的配体，通过连接链将二者连接得到一系列可不同程度去磷酸化ASK1并抑制其活性的PHORCs化合物。

技术方案：本发明提供的结构式如式I所示的基于蛋白磷酸酶5的磷酸酶募集嵌合体(PHORCs)化合物，其光学异构体，及药学上可接受的盐或溶剂合物，