[发明专利]调节Septin2巯基亚硝基化修饰水平的制药用途

说明书

调节Septin2巯基亚硝基化修饰水平的制药用途，属于主动脉瘤和主动脉夹层的分子生物学诊断领域，本发明利用向巨噬细胞内感染慢病毒，下调Septin2蛋白Cys111位点的巯基亚硝基化修饰，可有效抑制主动脉瘤和主动脉夹层的发生。

技术领域

本发明属于主动脉瘤和主动脉夹层的分子生物学诊断领域，具体涉及调节Septin2巯基亚硝基化修饰水平的制药用途。

背景技术

主动脉瘤和主动脉夹层(AAD)是一种威胁生命的疾病，在主动脉破裂的情况下死亡率极高。在过去的20年中，AAD的开放式外科手术和动脉瘤腔内修复术取得了重大进展。但是，仍然缺少药物疗法，因此，AAD形成和发展所涉及的分子和细胞机制亟待探索。AAD的主要病理特征为血管平滑肌细胞的丧失以及炎症细胞的积累和活化导致的细胞外基质重塑。炎症反应在AAD中起着至关重要的作用，并且在很大程度上影响着主动脉壁重塑的许多决定因素。巨噬细胞介导的炎症反应在血管重塑及AAD中发挥重要作用。蛋白质巯基亚硝基化修饰过程大致为NO基团与蛋白质半胱氨酸连接的自由巯基-SH反应生成亚硝基-SNO(S-nitrosylation)。蛋白质巯基亚硝基化修饰作为一种新的蛋白质翻译后修饰，可以调节蛋白质的结构和功能，并参与氧化还原信号转导的调控。巨噬细胞产生的诱导型一氧化氮合酶(iNOS)是蛋白质巯基亚硝基化修饰的主要来源，并可能通过此途径调控巨噬细胞各项功能，包括炎症因子的分泌以及一些重要酶类的活性等。

Septins是一组GTP结合蛋白，在除植物外的所有真核细胞中表达。不同的Septins彼此形成蛋白复合物。这些复合物可以进一步组装成细丝、环状和网纹结构。在酵母细胞中，它们将细胞的某些部分分隔开，在细胞分裂时在隔片处搭建支架，提供结构支撑，它们的名字也由此而来。对人类细胞的研究表明，Septins可在致病细菌周围建立笼状结构，从而固定并阻止入侵其他细胞。在人类中，Septins通过募集其他蛋白质或充当扩散屏障的能力而参与胞质分裂，纤毛形成和神经发生。Septin 2是在许多细胞类型中表达的Septin蛋白家族的成员。Septins组成一个独特的非典型细胞骨架。它们在体内的聚合导致了各种高阶结构的形成，如环和笼状网络，其中Septin2与Septin6和Septin7特异性结合。Septin2还通过被称为多基域的保守的N末端延伸碱性残基与细胞膜中的磷酸肌醇类蛋白(PIPs)结合。由于细胞膜中的Septins可以创建一个扩散屏障，它们可能在内皮细胞中起到类似的作用，以分离蛋白酶传递到内皮下的系统，从而重塑内皮细胞外基质。其主要分布在细胞质和和细胞膜上，和细胞骨架蛋白有共定位，近期研究表明其可以稳定细胞骨架，促进上皮细胞极化，神经细胞有丝分裂，内皮细胞侵袭。但其是否可以发生巯基亚硝基化修饰及在心血管疾病中的作用和机制尚未有任何相关的研究和报道。

发明内容

解决的技术问题：本发明提供一种调节Septin2巯基亚硝基化修饰水平的制药用途，通过改变Septin2蛋白Cys111的巯基亚硝基化修饰水平，抑制主动脉瘤和主动脉夹层的发生。

技术方案：降低Septin2巯基亚硝基化修饰水平的慢病毒在制备治疗主动脉瘤和/或主动脉夹层药物中的应用。

上述慢病毒为使Septin2第111位半胱氨酸位点突变的慢病毒。

检测Septin2巯基亚硝基化修饰水平的产品在制备筛选主动脉瘤和/或主动脉夹层治疗药物试剂盒中的应用。

有益效果：利用向巨噬细胞内感染慢病毒，下调Septin2蛋白Cys111位点的巯基亚硝基化修饰，可有效抑制主动脉瘤和主动脉夹层的发生。

附图说明

图1:3周C57BL/6雄性小鼠0.25％b-氨基丙腈(BAPN)饮水4周构建AAD动物模型，提取小鼠病变血管组织，通过Biotin-switch方法联合Western Blot检测小鼠血管中Septin2巯基亚硝基化修饰水平。