[发明专利]CREG1蛋白用于预防或治疗索拉非尼诱导的心肌损伤的医药用途

说明书

本发明涉及E1A激活基因阻遏子蛋白的医药用途，具体涉及CREG1蛋白或其活性片段用于预防和/或治疗索拉非尼诱导的心肌损伤及相关疾病的医药用途。实验证明，索拉非尼干预引起野生型C57BL/6J小鼠心功能下降，同时心肌组织中CREG1基因的mRNA和蛋白表达均显著下降，心肌损伤标志物明显增加。而外源性给予CREG1重组蛋白后，可显著降低索拉非尼诱导的心肌损伤和心功能异常。索拉非尼诱导的小鼠心肌细胞程序性坏死标志蛋白表达显著增加，死亡方式为程序性坏死；外源性给予CREG1重组蛋白可显著抑制索拉非尼诱导的心肌细胞程序性死亡发生，改善心功能。重组CREG1蛋白可以用于预防或治疗索拉非尼引起的心肌损伤及相关疾病。

技术领域

本发明涉及E1A激活基因阻遏子(Cellular Repressor of E1A-stimulatedGenes，CREG1)蛋白的医药用途，具体涉及CREG1蛋白或其活性片段用于预防和/或治疗索拉非尼诱导的心肌损伤及相关疾病的医药用途。

背景技术

随着临床肿瘤治疗药物的快速发展，肿瘤患者的生存率与生存质量得到了较大改善。然而，抗肿瘤药物导致的心脏毒性也同时存在且不可忽视。2016年8月，欧洲心脏病学会(ESC)发布了首部用于指导临床实践的《2016ESC癌症治疗与心血管毒性科学声明》，对肿瘤治疗相关的心血管并发症，例如心肌功能不全与心力衰竭、冠状动脉疾病、心脏瓣膜病、心律失常、高血压、血栓栓塞性疾病、周围血管疾病与脑卒中、肺动脉高压及心包并发症等的发病机制、临床评估与管理、预防缓解策略及长期随访流程进行了阐述和推荐。由于肿瘤性心脏病的研究开展较晚，抗肿瘤药物心脏毒性的发生机制尚未阐明，进行抗肿瘤合并心血管并发症治疗的药物研究成为临床肿瘤研究亟待解决的问题。

临床上容易导致心脏毒性的抗肿瘤药物主要有蒽环类药物、氟嘧啶类药物、人表皮生长因子受体2(ErbB2/HER2)抑制剂曲妥珠单抗和酪氨酸激酶抑制剂等。其中，靶向治疗药物VEGF通路抑制剂—索拉非尼，因其具有抑制丝氨酸和酪氨酸激酶活性，已被临床上广泛用于肾细胞癌、肝细胞癌及黑色素瘤的一线治疗。然而，已有报道发现索拉非尼存在如下心血管风险：QT间期延长、高血压、左室射血分数下降、进展性心力衰竭及急性冠脉综合征和心肌梗死等。在随机双盲III期临床试验中发现，索拉非尼治疗组与安慰剂组比较出现明显的心脏缺血事件(2.7vs.0.04％，p＝0.01)。此外，索拉非尼还能够增加坏死性心肌细胞死亡，抑制骨髓来源干细胞生长和线粒体复合物II，III，V及电子传递链等作用，抑制心梗后血管再生。因此，研发对抗索拉非尼心脏毒性又不影响其抗肿瘤治疗效果的药物具有重要的临床应用前景。

CREG1是哈佛大学医学院Gill教授在Hela细胞中发现的一种抑癌基因。后续研究证实，CREG1是一个高度保守的小分子糖基化修饰蛋白，含有3个6磷酸甘露糖糖结合位点，其主要细胞定位为溶酶体、线粒体及核周内质网，也能够分泌到细胞外发挥功能。CREG1在成体各个组织和细胞中均广泛表达，未分化的组织和细胞中表达显著减少，是维持组织和细胞的分化稳态调控的重要分子。

近年来研究提示，CREG1在维持心肌细胞分化及稳态调控中发挥重要作用。在主动脉缩窄所致的心肌肥厚模型中，CREG1蛋白表达明显下降，过表达CREG1蛋白能够显著降低心肌纤维化情况。发明人前期研究实验也证实，CREG1重组蛋白具有明确的心肌保护作用。外源性给予CREG1蛋白能够改善缺血再灌注损伤引起的心肌细胞凋亡，显著抑制血管紧张素II诱导的小鼠心肌肥厚及心肌纤维化对抗心肌梗死小鼠心肌细胞凋亡和心肌重构发生，改善心功能。综上，CREG1是非常重要的心肌细胞稳态调控蛋白。然而，CREG1是否调控索拉非尼诱导的心肌损伤中目前未见相关报道。

发明内容