[发明专利]一种大环化合物及包含该化合物的组合物

说明书

一种大环化合物及包含该化合物的组合物。式(I)所示化合物及含有该化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物、立体异构体、前药或同位素变体的药物组合物。该化合物及其组合物对蛋白激酶具有抑制性。

本申请是提交日为2019年9月16日、申请号为201910869872.4(母案申请日为2017年2月23日、申请号为201780013374.9)、发明名称为“一种大环化合物及包含该化合物的组合物”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种大环化合物及包含该化合物的组合物。

背景技术

在过去30年中，肺癌死亡率上升了465％，发病率每年增长26.9％，已成为我国首位恶性肿瘤死亡原因。其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占所有肺癌的80％以上，仅有三分之一的NSCLC患者存在手术治疗的机会，约70％的患者在就诊时已属局部晚期或者出现远处转移，失去了手术的机会，这种情况下，药物治疗显得尤为重要。间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase，ALK)基因融合在近期已经成为一个重要的生物标志物，为特定NSCLC亚组的患者选择、从而采用对应抑制剂进行治疗提供帮助。肺癌研究国际协会(IASLC)推荐采用ALK融合检测来指导患者筛选，在晚期腺癌患者中选择可采纳ALK抑制剂治疗的患者，不论其性别、种族、吸烟史或其他临床风险因素。采用双标签分离探针的荧光原位杂交(FISH)检测用于选择可接受ALK－TKI治疗的病人，这种诊断方法获得美国FDA批准，已在克唑替尼治疗ALK重排肿瘤的研究中被采用。克唑替尼是口服型三磷酸腺苷(ATP)竞争性抑制剂，可抑制ALK和MET酪氨酸激酶，还能够抑制ROS1和RON激酶的活性。

但是，克唑替尼会出现如下副作用：视觉障碍、胃肠道副作用，16％的病例发生3-4级肝转氨酶水平升高。此外，ALK阳性患者经过开始阶段的克唑替尼治疗敏感期后不可避免地出现获得性耐药。因此，针对需要开发对具有ALK激酶抑制活性的和/或具有更好药效学/药代动力学性能的化合物。

发明内容

针对以上技术问题，本发明公开了一种大环化合物及包含该化合物的组合物，其具有更好的ALK激酶抑制活性和/或具有更好药效学/药代动力学性能。

对此，本发明采用的技术方案为：

本发明的目的是提供一类新型的具有ALK激酶抑制活性的和/或具有更好药效学/药代动力学性能的化合物。

本发明的第一方面中，提供了一种式(I)所示的大环化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、前药、立体异构体、水合物或溶剂化合物。

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷各自独立地为氢、氘或卤素；

附加条件是R¹、、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷中至少一个是氘代的或氘。